I. Uvod
Koncept sigurnosnog farmakološkog istraživanja se prvi put pojavio u "Vrijeme ne-kliničkih studija sigurnosti za podršku kliničkim ispitivanjima" (smjernice M3) i "Prekliničkoj procjeni sigurnosti biotehnologije- ovih derivata farmaceutskih proizvoda" (S6 smjernice) objavljenih od strane ICH 19 u januaru. farmakološke studije koje podržavaju klinička ispitivanja lijekova na ljudima. Dodatno, S7A smjernica koju je ICH formulirao 2001. godine naglasila je važnost procjene sigurnosti lijekova od kliničkog značaja.
Sigurnosna farmakologija prvenstveno istražuje potencijalne neočekivane štetne efekte na fiziološke funkcije glavnih organa i sistema kada se lijekovi primjenjuju unutar ili iznad terapijskih doza. Ovo uključuje posmatranje efekata lekova na centralni nervni sistem, kardiovaskularni sistem i respiratorni sistem, uz dodatne ili komplementarne farmakološke studije bezbednosti koje se provode po potrebi.
Istraživanje farmakologije sigurnosti se fokusira na identifikaciju nuspojava na lijekove, čime se uključuje opća farmakologija u procjene sigurnosti. Na međunarodnom nivou, opća farmakologija je klasifikovana kao sastavni dio procjene sigurnosti lijekova.
II. Svrha i značaj
Ciljevi istraživanja sigurnosne farmakologije uključuju sljedeće aspekte:
i. Identificiranje ne-nepredviđenih farmakoloških efekata lijekova koji se mogu odnositi na sigurnost ljudi.
ii. Procjena neželjenih reakcija na lijekove i/ili patofizioloških efekata uočenih u toksikološkim i/ili kliničkim studijama.
iii. Proučavanje uočenih i/ili nagađanih mehanizama neželjenih reakcija na lijekove.
Kroz istraživanje farmakologije sigurnosti može se steći temeljno razumijevanje sveobuhvatnih farmakoloških učinaka lijekova. Naročito omogućava razumijevanje funkcionalnih promjena u fiziološkim pokazateljima centralnog nervnog sistema, kardiovaskularnog sistema i respiratornog sistema, dopunjujući ograničenja zapažanja opšte toksičnosti. Ovaj preparat maksimizira otkrivanje nuspojava izvan terapijskih učinaka prije nego što novi lijek uđe u klinička ispitivanja.
III.Principi i zahtjevi
Farmakološka istraživanja sigurnosti, kao ključna komponenta pretkliničke procjene sigurnosti lijekova, prvenstveno koriste eksperimentalne životinjske modele i in vitro metode za procjenu i predviđanje potencijalnih neželjenih reakcija novih lijekova u kliničkim ispitivanjima na ljudima. U skladu sa S7A smjernicama koje je formulirao ICH, sljedeće tačke sumiraju njegove principe:
i.Osnovni principi
1. Eksperimentalni menadžment
Studije procjene sigurnosti lijekova moraju biti u skladu sa propisima dobre laboratorijske prakse (GLP). Budući da su opće farmakološke studije uključene u procjene sigurnosti, usklađenost sa GLP-om je od suštinskog značaja. Za važne farmakološke studije sigurnosti sistema, pridržavanje GLP standarda za dodatne ili dopunske studije treba maksimalno povećati. Međutim, zbog širokog opsega istraživanja farmakologije sigurnosti i njegovih složenih eksperimentalnih uvjeta, kao što su zahtjevi za više instrumenata i bioloških materijala, uključujući životinje i in vitro testove, potrebno je osigurati odgovarajuće eksperimentalno upravljanje i očuvanje podataka čak i u slučajevima kada je zahtjeve GLP-a teško ispuniti.
2. Eksperimentalni dizajn
Da bi se efikasno eliminisale smetnje od faktora koji nisu -tretman i osigurala naučna strogost, eksperimentalni dizajn bi trebao slijediti principe slučajnosti, kontrola i ponavljanja, pridržavajući se principa "specifičnih pitanja koja zahtijevaju specifičnu analizu."
3. Eksperimentalne metode
Eksperimentalne metode treba birati racionalno na osnovu karakteristika lijeka i kliničkih ciljeva. Trebalo bi koristiti međunarodno priznate metode, uključujući naučno i efektivno nove tehnologije i metode, sa pokazateljima posmatranja kvantificiranim što je objektivnije moguće.
4. Fazne studije
Istraživanje farmakologije sigurnosti treba provoditi kroz cijeli proces istraživanja i razvoja novih lijekova i može se provoditi u fazama. Ključni kombinovani eksperimenti koji procenjuju efekte lekova na centralni nervni sistem, kardiovaskularni sistem i respiratorni sistem treba da budu završeni pre nego što lekovi uđu u klinička ispitivanja. Dodatne ili dopunske farmakološke studije sigurnosti mogu se završiti prije odobrenja proizvodnje.
5. Lijekovi izuzeti iz sigurnosnih farmakoloških studija
a. Lijekovi lokalnog djelovanja s jasnim farmakološkim djelovanjem i niskom sistemskom koncentracijom u krvi ili minimalnom distribucijom u drugim organima, kao što su dermatološki ili oftalmološki lijekovi.
b. Citotoksični lijekovi koji se koriste isključivo za liječenje uznapredovalih pacijenata sa karcinomom mogu biti izuzeti iz sigurnosnih farmakoloških studija prije početne kliničke upotrebe, isključujući one s novim mehanizmima djelovanja.
c. Drugi lijekovi sa sličnim farmakološkim i farmakokinetičkim profilima, kao što su nove formulacije soli, mogu se uzeti u obzir za izuzeće iz sigurnosnih farmakoloških studija.
ii. Osnovni zahtjevi
1. Testirane supstance
Ispitivane supstance za sigurnosne farmakološke studije treba da budu pripremljene u skladu sa stabilnim proizvodnim procesima i da ispunjavaju standarde kvaliteta. Ove supstance bi u idealnom slučaju trebale biti u skladu s farmakološkim ili toksikološkim studijama i biti popraćene izvještajima o samoinspekciji iz proizvodne jedinice.
2. Eksperimentalni sistemi
Treba odabrati najpogodnije životinje ili druge eksperimentalne sisteme kako bi se dobile znanstveno valjane informacije. Faktori koje treba uzeti u obzir pri odabiru eksperimentalnih sistema uključuju farmakološke odgovore, farmakokinetičke karakteristike ispitivane supstance, vrste, soja, spola i starosti ispitivanih životinja, kao i osjetljivost, odziv i reproduktivnost eksperimentalnih sistema, zajedno sa osnovnim informacijama o ispitivanoj supstanci. Treba objasniti razloge za odabir određenih životinja/modela i eksperimentalnih sistema.
a. Uobičajene eksperimentalne životinje uključuju miševe, pacove, zamorce, zečeve i pse. Svesne životinje su poželjnije za in vivo studije, uz napore da se bol i nelagoda minimizira. Ako je anestezija neophodna, treba pažljivo razmotriti izbor anestetika i dubinu anestezije.
b. Uobičajeni in vitro sistemi uključuju izolovane organe i tkiva, ćelije, organele, receptore, jonske kanale i enzime. In vitro sistemi se mogu koristiti za prateće studije, kao što je istraživanje karakteristika aktivnosti ispitivanih supstanci ili proučavanje farmakoloških mehanizama uočenih u in vivo eksperimentima.
3. Veličina uzorka i kontrole
Za naučno tumačenje eksperimentalnih rezultata i ispunjavanje statističkih zahtjeva, broj grupa i broj životinja ili in vitro uzoraka po grupi trebao bi biti dovoljan. Općenito, svaka grupa malih životinja kao što su miševi i štakori ne smije biti manja od 10, dok velikih životinja poput pasa ne smije biti manje od 6 po grupi. Općenito je potrebna jednaka raspodjela muških i ženskih životinja. Dizajn eksperimenta treba da uključuje odgovarajuće negativne i pozitivne kontrole.
4. Rute administracije
Prilikom dizajniranja cijelih-eksperimenata na životinjama, put primjene bi trebao idealno odgovarati namjeravanom kliničkom putu. Ako je moguće više kliničkih puteva, svaki put treba razmotriti u skladu s tim. Treba objasniti razloge za korištenje različitih načina primjene.
5. Doziranje ili koncentracija:
a. In vivo studije: Farmakološke studije sigurnosti trebale bi utvrditi odnos doze-odgovora neželjenih reakcija. Kad god je to moguće, također treba proučiti odnose s vremenom{3}}(kao što su početak i trajanje neželjenih reakcija). Doze u sigurnosnoj farmakologiji trebaju uključivati ili premašivati efikasne doze ili terapijske opsege glavnih farmakoloških efekata. Ako rezultati nuspojava nedostaju u sigurnosnim farmakološkim studijama, najvišu dozu eksperimenta treba postaviti na razinu koja proizvodi umjerene nuspojave slične onima dobivenim u drugim testovima toksičnosti sa sličnim načinima primjene i režimima doziranja. Ako se nuspojave ne uoče pri ograničenoj dozi u sigurnosnom farmakološkom ispitivanju, može se koristiti jedna doza.
b. In vitro studije: Treba odrediti odnos koncentracije{1}}odgovora ispitivanih supstanci. Ako se ne uoče značajni efekti, odabrani raspon koncentracija treba opravdati.
6. Učestalost doziranja i vrijeme posmatranja
Općenito se preferira primjena jedne{0}}doze. Međutim, ako testiranoj supstanci treba vremena da postane djelotvorna nakon primjene, ili ako se u ponovljenim-nekliničkim i/ili kliničkim studijama s ponovljenim dozama i/ili kliničkim studijama pojave sigurnosni problemi, učestalost doziranja treba biti razumno osmišljena na osnovu specifičnih okolnosti. Vremenske tačke i trajanje posmatranja treba odabrati na osnovu farmakodinamike i farmakokinetike ispitivane supstance, eksperimentalnih životinja i protokola kliničkih studija.
7. Obrada podataka i rezultati
Evaluacija treba da se zasniva na detaljnim eksperimentalnim zapisima, koristeći odgovarajuće statističke metode za kvalitativnu i kvantitativnu analizu eksperimentalnih podataka. Sveobuhvatnu evaluaciju statističkih rezultata treba sprovesti zajedno sa farmakološkim, toksikološkim, farmakokinetičkim i drugim podacima istraživanja, analizirajući klinički značaj ovih farmakoloških efekata i dajući preporuke za dizajn kliničkog istraživanja.
IV.Zaključak
Farmakološka istraživanja sigurnosti igraju ključnu ulogu u osiguravanju sigurnosti i djelotvornosti lijekova prije nego što uđu u klinička ispitivanja. Pridržavanje utvrđenih principa i zahtjeva navedenih u regulatornim smjernicama, poput onih koje daje ICH, osigurava naučnu rigoroznost i pouzdanost farmakoloških studija sigurnosti, što na kraju doprinosi razvoju sigurnih i efikasnih farmaceutskih proizvoda za pacijente.
