-Snimanje biodistribucije cijelog tijela u NHPs|125I SPECT

Razumijevanje gdje se terapeutik distribuira u tijelu dio je pretkliničkog razvoja lijeka. Farmakokinetika plazme može opisati sistemsku izloženost, ali sama ne govori ništa o tome kako se jedinjenje širi po tkivima ili kako se izloženost{1}}povezana s tkivom mijenja tokom vremena.

Tradicionalne studije distribucije tkiva odgovaraju na to pitanje terminalnim uzorkovanjem i ex vivo analizom izvađenih organa. Molekularno snimanje nudi komplementaran put: ugradite odgovarajući radionuklid u ispitni članak, zatim vizualizirajte i kvantificirajte distribuciju povezanu s tragom-in vivo i ponovite mjerenje na istoj životinji u više vremenskih tačaka.

Slučaj s webinara Prisys BiotechnologiesMolekularna slika u NHP modelima za razvoj translacionih lijekovailustruje pristup sa intravenozno primijenjenim¹²⁵Ja-obilježio sam ispitni članak kod ne-primata (NHP). Studija je osmišljena tako da prati-distribuciju cijelog tijela tokom vremena i da izvede mjerenja nivoa organa-iz podataka sa snimanja.

Slučaj pokazuje kako molekularna slika dodaje longitudinalnu i prostornu dimenziju konvencionalnom radu biodistribucije, dok ostavlja mogućnost ex vivo potvrde otvorenom za studije kojima je to potrebno.

Izloženost drogama nije ujednačena u cijelom tijelu. Distribucija u pojedinačne organe i tkiva utiče na farmakološku aktivnost, angažovanje cilja, izloženost van{1}}cilja i sigurnost.

To je najvažnije za modalitete čija biološka aktivnost ovisi o lokalizaciji tkiva. Biološki lijekovi, peptidi, antitijela, terapeutici zasnovani na antitijelima-, ćelijske terapije i radioaktivno obilježena jedinjenja često zahtijevaju razumijevanje o tome kako se primijenjeni materijal kreće iz cirkulacije u ciljna i ne{2}} tkiva.

Konvencionalni PK u plazmi opisuje sistemsko izlaganje kroz parametre kao što su Cmax, AUC i klirens. Koncentracija u plazmi, međutim, ne predviđa izloženost tkiva. Dva jedinjenja sa sličnim PK profilima plazme mogu se veoma različito distribuirati.

Studije biodistribucije snabdijevaju sloj koji nedostaje tako što odgovaraju na drugačije pitanje: gdje ide primijenjeni materijal i kako se njegov signal{0}}povezan s tkivom mijenja tokom vremena?

Konvencionalna studija distribucije tkiva koristi unapred definisane krajnje vremenske tačke. Životinje se eutanaziraju na svakoj tački, organi se sakupljaju, a količina testiranog proizvoda ili radioaktivno označenog materijala se kvantificira ex vivo.

Metoda ostaje uspostavljena i vrijedna. Daje direktna mjerenja iz sakupljenih tkiva i podržava nizvodno rad koji samo snimanje ne može pružiti, uključujući detaljnu biohemijsku, histopatološku ili ćelijsku karakterizaciju.

Njegovo ograničenje za longitudinalni rad ugrađeno je u dizajn. Svaka životinja općenito daje podatke o tkivu u jednoj krajnjoj vremenskoj točki, tako da vremenski tok zahtijeva različite životinje na različitim točkama uzorkovanja.

Molekularno snimanje mijenja vremensku strukturu eksperimenta. Sa odgovarajuće radioaktivno obeleženim ispitnim artiklom, isti subjekt se može više puta snimati, stvarajući niz opservacija umesto nezavisnih terminalnih merenja.

To unutar{0}}predmetnog dizajna daje informacije o prostornoj distribuciji tragača, akumulaciji-u vezi sa organima i promjeni signala tokom vremena. Slučaj Prisys webinara ilustruje princip sa cijelim-tijelom¹²⁵I imaging u NHPs, opisujući serijsko snimanje u više vremenskih tačaka, kvantifikaciju{0}}na nivou organa i dizajn studije mikrodoze.

Tok rada ima četiri faze: odabir radionuklida, radioobilježavanje testnog proizvoda, in vivo snimanje i kvantitativna analiza podataka slike.

Odabir radionuklida proizlazi iz molekularnih karakteristika ispitivanog proizvoda, očekivane biološke kinetike i modaliteta snimanja. Platforma za molekularno snimanje predstavljena na webinaru podržava i PET i SPECT radionuklide, uključujući¹⁸F, ⁶⁸ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵ja i^99mTc. Liste prezentacije¹²⁵I sa fizičkim poluživotom-od približno 59,4 dana i imenuje peptide, proteine ​​i antitijela među primjenjivim označenim jedinjenjima.

Za dugotrajnije{0}}radionuklide kao npr¹²⁵I, SPECT/CT može vizualizirati distribuciju radioaktivno označenog materijala kroz produženi prozor za posmatranje. PET radionuklidi kao npr¹⁸F, ⁶⁸ga,⁶⁴Cu i⁸⁹Zr nudi različite kombinacije poluživota, osjetljivosti i karakteristika slike i može odgovarati kraćim ili srednjim biološkim vremenskim skalama.

Proizvodnja slike nije krajnja tačka. Kvantitativno molekularno snimanje zavisi od kalibracije, protokola akvizicije, rekonstrukcije, regiona{1}}od-interesa ili segmentacije organa i konverzije izmjerene aktivnosti u biološki interpretabilnu metriku.

Jedna metrika koja se široko koristi u istraživanju biodistribucije je procenat ubrizgane doze po gramu tkiva (%ID/g). On izražava radioaktivnost{1}}povezanu s tkivom u odnosu na primijenjenu aktivnost i normalizira masu tkiva. Tamo gdje su slikovni podaci na odgovarajući način kalibrirani i volumeni ili mase organa mogu biti procijenjeni, %ID/g daje kvantitativni okvir za poređenje distribucije -povezane sa tragom po organima i vremenskim tačkama.

Preciznost kvantitacije-izvedene slike zavisi od nekoliko stvari odjednom: radionuklida, sistema za snimanje, parametara akvizicije i rekonstrukcije, slabljenja i korekcije raspršenja, segmentacije organa, procedura kalibracije i uslova proučavanja. Mjerenja izvedena iz slika stoga treba tumačiti unutar okvira validacije pojedinačne studije.

U slučaju webinara korišten je intravenozno primijenjen¹²⁵{0}}Označio sam testni članak za istraživanje-distribucija tkiva cijelog tijelau NHP.

Umjesto prikupljanja tkiva u jednoj krajnjoj vremenskoj tački, snimanje je izvedeno u više vremenskih tačaka kako bi se radioobilježeni materijal pratio uzdužno. Studija je proizvela prostorne informacije o distribuciji cijelog tijela-a istovremeno omogućavajući ponovljeno posmatranje istih životinja.

Podaci o slici korišteni su za procjenu signala praćenja -povezanog sa organima i za izračunavanje sadržaja lijeka na nivou organa{1}} iz izmjerenog unosa. Slučaj ilustruje distribuciju po glavnim organima i pokazuje kako molekularna slika daje i prostorne i vremenske informacije koje samo konvencionalno terminalno uzorkovanje ne može lako pružiti.

Imajte na umu da je ovo predstavljeno kao primjer primjene molekularne slike, a ne kao zamjena za konvencionalnu analizu tkiva. Njegova vrijednost leži u dodavanju longitudinalnog in vivo sloja skupu podataka o biodistribuciji.

¹²⁵Odgovaram biološkim pitanjima koja se protežu dalje od kratkog prozora za snimanje. Njegov relativno dug fizički poluvijek-omogućava praćenje radioaktivno označenog materijala tokom dužih perioda; odgovarajući raspored snimanja i dalje zavisi od farmakokinetike ispitivanog proizvoda i strategije označavanja.

In vivo molekularna slika dodaje više od slike distribucije lijeka. Njegova naučna vrijednost leži u kombinovanju prostornih informacija sa ponovljenim mjerenjem.

Prvo, longitudinalno snimanje prati promjene signala-povezanog sa tkivom unutar istog subjekta, što smanjuje doprinos varijabilnosti među-životinjama kada se procjenjuju vremenske promjene.

Drugo,-slika cijelog tijela pruža prostorni kontekst. Umjesto ograničavanja analize na organe odabrane za terminalno prikupljanje, polje snimanja pokriva širi pogled na to gdje ide radioobilježeni materijal.

Treće, kvantitativna analiza slike generiše mjerenja nivoa -organa koja dopunjuju PK u plazmi i konvencionalne podatke o koncentraciji tkiva. Ovo pomaže kada istraživači trebaju povezati sistemsku izloženost sa izloženošću-povezanom s tkivom.

Konačno, snimanje može dati informaciju dizajnu narednih terminalnih studija. Longitudinalno snimanje može identificirati organe ili vremenske točke koje zahtijevaju detaljniju ex vivo karakterizaciju, tako da se terminalno uzorkovanje može izgraditi oko specifičnih bioloških pitanja, a ne unaprijed definiranih pretpostavki.

Ove upotrebe odgovaraju široj ulozi molekularnog oslikavanja u pretkliničkom razvoju opisanom u webinaru, gdje slikanje pokriva biodistribuciju, farmakokinetiku, angažman cilja, farmakodinamiku, procjenu učinkovitosti i translacijsku procjenu doze.

Molekularno snimanje nije univerzalna zamjena za terminalnu analizu biodistribucije.

Mjerenja izvedena sa slike{0}} predstavljaju aktivnost unutar definisanog volumena slike i nose prostornu rezoluciju i kvantitativna ograničenja sistema za snimanje. Snimanje također ima ograničenu sposobnost razlikovanja ekstracelularne, ćelijske ili subcelularne lokalizacije označenog materijala.

Ex vivo analiza pruža direktna mjerenja tkiva i može se kombinovati sa histopatologijom, autoradiografijom, bioanalizom ili drugim testovima{0}}nivoa tkiva. Ove metode ostaju neophodne kada je potrebna definitivna koncentracija tkiva ili mehanička karakterizacija.

U praksi se to dvoje koristi uzastopno ili zajedno. Longitudinalno molekularno snimanje karakterizira distribuciju cijelog tijela-i označava organe i vremenske tačke koje su bitne; ciljana terminalna kohorta zatim daje direktna mjerenja tkiva i dublju mehaničku karakterizaciju.

Integrisani dizajn ove vrste izvlači više informacija iz svake životinje, a istovremeno čuva analitičku snagu ex vivo metoda.

Selekcija radionuklida treba da prati biološko pitanje, a ne samo modalitet snimanja.

{0}}Kratkoživi PET radionuklidi kao što su¹⁸F odgovara brzim farmakokinetičkim ili procesima{0}}vezivanja receptora. Dugovječni-PET radionuklidi kao što su⁸⁹Zr može biti koristan za sporu distribuciju bioloških terapeutika, dok SPECT radionuklidi kao npr.¹²⁵Pružam proširene prozore za posmatranje za odgovarajuće označene spojeve.

Platforma opisana u webinaru pokriva cijeli PET i SPECT panel koji je gore naveden. Prezentacija također naglašava da odabir izotopa spada u istu diskusiju kao i karakteristike spoja i namjeravana primjena.

Za NHP studije, dodatna razmatranja uključuju stabilnost označavanja, očuvanje biološke aktivnosti roditeljskog molekula, specifičnu aktivnost, radiohemijsku čistoću, očekivanu kinetiku tkiva, izloženost zračenju, osjetljivost snimanja i izvodljivost ponovljene anestezije i snimanja.

Kvantitativno molekularno snimanje povezuje pretkliničko izlaganje s translacijskim{0}}donošenjem odluka.

Webinar predstavlja-image biodistribucije cijelog tijela kao izvor informacija za procjenu izloženosti ciljanog-tkiva, PK modeliranje, alometrijska razmatranja i prvi-u-odabir doze kod ljudi.

Tretirajte ove aplikacije kao dio integriranog translacijskog skupa podataka, a ne kao samostalne determinante kliničke doze. Informacije o izloženosti dobijene sa slike{1}}su najinformativnije uz konvencionalne PK, farmakologiju, angažman cilja, sigurnost i druge nekliničke dokaze.

Translacijska vrijednost se svodi na povezivanje tri dimenzije izloženosti: sistemske izloženosti mjerene u krvi, prostorne izloženosti uočene u tkivima i vremenske promjene signala koji je povezan sa tkivom.

Prisys Biotechnologies uključuje ausluga snimanja biodistribucijeu svoju NHP translacijsku istraživačku platformu, gdje podržava studije o biodistribuciji, izloženosti CNS-u, angažmanu cilja, progresiji bolesti i farmakodinamičkoj procjeni.

Platforma kombinuje mogućnosti radioobilježavanja s velikim-PET/CT i SPECT/CT slikama životinja. Materijali za webinar opisujuProizvodnja PET/SPECT tragačai označavanje za male molekule, peptide, proteine, makromolekule, nanomaterijale i antitijela, zajedno sa mogućnostima multimodalnog snimanja velikih{0}}životinja.

U okviru NHP studija, molekularna slika se može integrirati sa konvencionalnom farmakologijom i PK/PD procjenama, dodajući komplementarne prostorne informacije bez da svako longitudinalno posmatranje zavisi od terminalnog prikupljanja tkiva.

Šira Prisys platforma za snimanje uključuje MRI, CT, DSA i druge kliničke{0}}ekvivalentne modalitete snimanja, koji podržavaju longitudinalnu procjenu u višestrukim terapeutskim područjima.

Molekularna slika cijelog-tijela daje kvantitativno, longitudinalno očitavanje o biodistribuciji lijekova kod primata koji nisu ljudi. The¹²⁵I slučaj uPrisysBeyond Anatomywebinarpokazuje kako serijski SPECT snimak prati distribuciju radioaktivno obilježenog lijeka po tijelu i generiše informacije na nivou organa-od istih životinja.

To ne uklanja potrebu za konvencionalnom ex vivo analizom. Dodaje komplementarni sloj prostornih i vremenskih podataka koji jačaju način na koji se tumače i dizajniraju studije biodistribucije.

Za translacijski razvoj lijeka, kombiniranje longitudinalnog snimanja sa sistemskom PK, analizom tkiva i farmakodinamičkim krajnjim tačkama daje integriraniji pogled na izloženost lijeku od primjene do ciljnog tkiva.

Kontaktirajte Prisys Biotech