Osiguravanje sigurnosti lijekova je centralni zahtjev u inovativnom razvoju lijekova, a imunotoksičnost je postala sve važniji fokus i za regulatore i za programere. Imunotoksičnost se odnosi na neželjene efekte lijekova na imunološki sistem, koji mogu dovesti do imunosupresije, abnormalne imunološke aktivacije, preosjetljivosti, oslobađanja citokina ili razvojnih imunoloških efekata. Neklinička procjena imunotoksičnosti treba slijediti strategiju-zasnovanu na riziku, od-po{4}}slučaja koristeći pristup težine dokaza (WoE). To znači integraciju svojstava-povezanih s lijekovima, mehanizma djelovanja, ciljne ekspresije u imunološkim tkivima, postojećih podataka iz sličnih proizvoda, in vitro ili ex vivo nalaza, rutinskih toksikoloških rezultata, ADME i informacija o izloženosti, kliničkog konteksta, populacije pacijenata, režima doziranja i svih ranih kliničkih signala vezanih za imuni-. Ključne sigurnosne studije koje treba da podrže regulatorne podneske treba da se sprovedu pod uslovima GLP-a kako bi se osigurala pouzdanost i sledljivost podataka.
Ključno područje procjene imunotoksičnosti je imunosupresija, koja se javlja kada lijek smanjuje imunološku funkciju ili ometa imunološki nadzor. Ovo može biti rezultat direktnih efekata na imunološke ćelije, inhibicije kritičnih signalnih puteva kao što su TCR, BCR ili signalizacija citokina, ili indirektnih efekata na imunoregulatorne mehanizme. Rutinske toksikološke studije mogu pružiti signale ranog upozorenja, uključujući promjene u timusu, slezeni, limfnim čvorovima, koštanoj srži, histopatologiji imunoloških organa, broju limfocita, razlikama u leukocitima i razinama globulina u serumu. Kada ovi nalazi upućuju na potencijalnu imunosupresiju, mogu biti potrebni dodatni funkcionalni testovi, kao što su T-ćelijski-zavisni odgovor antitijela (TDAR), testovi aktivnosti prirodnih ćelija ubica, testovi fagocitoze makrofaga i analiza podskupine limfocita protočnom citometrijom. Ozbiljna ili široka imunosupresija također može narušiti imunološki nadzor tumora, tako da rizik od karcinogenosti treba procijeniti korištenjem pristupa zasnovanog na WoE-u.
Još jedan veliki problem je jačanje imuniteta ili imunološka aktivacija, u kojoj lijek nenormalno povećava imunološki odgovor domaćina. Ovo se može dogoditi kroz direktnu stimulaciju imunološkog puta, inhibiciju negativne imunološke regulacije ili mehanizme koji oponašaju endogene imunostimulacijske signale. Pretjerana imunološka aktivacija može poremetiti imunološku toleranciju i potencijalno pokrenuti ili pogoršati autoimunu bolest. Za biološke lijekove, ćelijske terapije i druge proizvode za koje se očekuje da će aktivirati imunološki odgovor, sindrom oslobađanja citokina je kritičan rizik. In vitro testovi oslobađanja citokina koji koriste mononuklearne ćelije ljudske periferne krvi ili punu krv često se koriste za procjenu citokina kao što su IL-6, TNF- i IFN- u relevantnim koncentracijama lijeka. Za visoko{9}}rizične proizvode, prvi-u-ljudski odabir početne doze može se oslanjati na MABEL ili pristup farmakološki aktivnim dozama, podržan robusnim farmakološkim podacima kao što su EC50, ECmax i zauzetost receptora. Preosjetljivost i pseudoalergijske reakcije također treba uzeti u obzir na osnovu strukture lijeka, mehanizma djelovanja i opažanja na životinjama.
Razvojnu imunotoksičnost treba procijeniti kada lijek ima potencijalne imunotoksične učinke i može se koristiti kod trudnica ili dojilja, djece ili u situacijama u kojima se očekuje izlaganje potomstva. Ove procjene mogu biti uključene u poboljšane studije pre- i postnatalnog razvoja ili se mogu provesti kao namjenske studije razvojne imunotoksičnosti. Ključne krajnje tačke mogu uključivati razvoj imunoloških organa, populacije imunoloških ćelija i imune odgovore na standardne antigene u potomstvu. U širem smislu, odabir metoda imunotoksičnosti i životinjskih modela trebao bi biti vođen WoE analizom, karakteristikama lijeka i specifičnim imunološkim pitanjima koja se rješavaju. Standardne toksikološke studije pružaju osnovu, dok dodatni testovi kao što su TDAR, aktivnost NK ćelija, protočna citometrija i testiranje oslobađanja citokina omogućavaju dublju procjenu specifičnih imunoloških rizika.
Izbor životinjskog modela je posebno važan za procjenu imunotoksičnosti. Odabrana vrsta treba da ima relevantnu ciljnu ekspresiju, farmakološki odgovor i metaboličke karakteristike uporedive sa ljudima. Glodavci se obično koriste za standardne toksikološke studije i testove kao što je TDAR, ali možda nisu uvijek prikladni za kompleksne biološke lijekove, lijekove protiv antitijela, fuzione proteine, genske terapije ili ćelijske terapije zbog -specifične ciljne biologije i razlika u imunološkom odgovoru. U ovim slučajevima primati koji nisu -ljudi ili drugi veliki životinjski modeli mogu pružiti više prediktivnih informacija, posebno za kompleksne imunomodulatorne efekte, rizik oslobađanja citokina i imunogenost. Općenito, neklinička procjena imunotoksičnosti treba se provoditi u fazama, od ranog in vitro skrininga i preliminarne toksikologije tokom otkrivanja, do rutinskih i dopunskih studija prije podnošenja IND, i do opsežnijih procjena kao što su razvojna imunotoksičnost ili studije kancerogenosti tokom kasnijeg razvoja kada je to opravdano novim rizicima.
