►mRNA-bazirane terapije: prisutne
Otkako je počela pandemija COVID-19, mRNA vakcine su uspješno zamijenile tradicionalne vakcine i postale revolucionarni novi lijek. Vođen ukupnim povećanjem zdravstvenog osiguranja i izdataka za istraživanje i razvoj, razvoj vakcina zasnovanih na mRNA je naglo porastao. Prva mRNA vakcina koja je dobila odobrenje za upotrebu u hitnim slučajevima (EUA) bila je Comirnaty koju je razvio Pfizer/BioNTech (decembar 2020.) i Spikevax koju je razvio Moderna (decembar 2020.). Nakon toga, mRNA vakcine koje su dobile lokalna prava na upotrebu u hitnim slučajevima pojavile su se jedna za drugom. GEMCOVAC-19 iz Gennova Biopharmaceuticals u Indiji odobren je za upotrebu u hitnim slučajevima u Indiji (juni 2022.), AWcorna iz Watson Biotechnology u Kini odobren je za hitnu upotrebu u Indoneziji (oktobar 2022.) i COVID-19 mRNA vakcina je odobrena od Sway Biotechnergency za upotrebu u Sway Biotechnergency 2022). Ne samo u borbi protiv infekcije koronavirusom, već i u borbi protiv HIV infekcije počela su započeti istraživanja (NIH News 14. marta 2022.). Kliničko ispitivanje faze III prevencije respiratorne bolesti uzrokovane respiratornim sincicijskim virusom (RSV) također je pokazalo da vakcina razvijena tehnologijom mRNA ima dobru sigurnost i kliničku efikasnost (Moderna News 17. januara 2023.).
Uz rastući interes različitih zainteresovanih strana i promociju kliničkih ispitivanja, očekuje se da će tržište terapija i vakcina zasnovanih na RNK{0}}i nastaviti rasti prije 2035. godine u skladu s napretkom molekularne biologije RNK i perspektivom novih lijekova kandidata. Trenutno je više od 35 kompanija uključeno u više od 195 mRNA-baziranih terapija ili vakcina koje su u različitim fazama kliničkog razvoja za različite bolesti. Može se očekivati da će se neke terapije zasnovane na RNK{7}}u nastaviti klinički pojavljivati i komercijalizirati u narednoj deceniji. Kako investitori vide uspjeh RNK terapije, pokazuju sve više investicionog interesa za biotehnološke kompanije koje se bave tehnologijom mRNA; u međuvremenu, biotehnološke kompanije ulažu sredstva u poboljšanje tehnološke platforme mRNA, pojednostavljenje poslovanja i pružanje šireg spektra usluga. Aktivno učešće multinacionalnih farmaceutskih kompanija u razvoju mRNA tehnologije i lijekova je također ključno. Globalne biotehnološke kompanije u ovoj oblasti uključuju (region, vrijeme osnivanja, zaposleni. Sortirano prema veličini kompanije): BioNTec (Njemačka, 2008., 1.200), Moderna (SAD, 2005. 760), CureVac (Njemačka, 2007. ,700), Sway Biotech (Ch106, 2007), ,2019 ,200), Omega Medical (SAD ,2017 ,200), eTheRNA (Belgija ,2013 ,50), Blue Magpie Biotech (Kina ,2019 ,50), Chimeron Bio (SAD ,2015,10+).
Zasnovane na mRNA tehnologiji, nove terapije imaju neke prednosti, kao što su inženjerski kandidati za isporuku mRNA molekula koji kodiraju funkcionalne proteine, koji mogu zamijeniti defektne proteine, itd. Glavne prednosti su sljedeće:
- mRNA terapije imaju potencijal da obnove ekspresiju gena ili izmijene genom bez ulaska u ćelijsko jezgro;
- terapije mRNA ne zahtijevaju intracelularnu transkripciju, što ih čini manje sklonim greškama, čime se postiže brža translacija gena;
- Ekspresija mRNK je prolazna i podložna je kontroli, zbog činjenice da se mRNA u principu ne može replicirati, čime se smanjuje rizik od prekomjerne ekspresije ili bilo koje srodne nuspojave;
- mRNA terapije imaju bolju sposobnost transfekcije od drugih terapija zasnovanih na nukleinskim kiselinama-(kao što je DNK), čime se pružaju bolje mogućnosti ekspresije i veće stope uspjeha;
- mRNA terapije imaju mogućnost izliječiti bolesti koje su trenutno neizlječive, uglavnom zato što mRNA terapije koriste vlastite mehanizme ćelije za proizvodnju prirodnih i potpuno funkcionalnih proteina;
- mRNA terapije imaju karakteristike poput lijekova-, koje mogu pojednostaviti promjene doze i ponovljena prilagođavanja;
- mRNA terapije su brže od selekcije ciljnog gena do kandidata za proizvode, tako da je njihov razvoj relativno brži.
Uprkos brojnim prednostima mRNA terapija, trenutna istraživanja se još uvijek suočavaju s mnogim izazovima. Pored stabilnosti kandidata i tehničkih poteškoća u vezi sa ciljanom isporukom, druga velika pitanja uključuju ograničenu stručnost i talenat, nedostatak specijaliziranih zahtjeva za infrastrukturom, visoke zahtjeve i ograničenja za kapitalna ulaganja, te nejasne i nedosljedne standarde proizvodnje (GMP).
Osim toga, trenutni tržišno{0}}upravljani dizajn terapija zasnovanih na mRNA- uglavnom je putem intramuskularne injekcije, za koju se ne čini da će se značajno promijeniti, barem ne u bliskoj budućnosti. Štaviše, terapije zasnovane na mRNA-imaju najveći tržišni udio u zaraznim bolestima, ali nemaju apsolutne prednosti kod raka ili rijetkih bolesti. Međutim, u svakom slučaju, sve više i više terapija zasnovanih na RNK{5}}u se razvija u različitim poljima bolesti, što ukazuje da ova tehnologija ima veoma širok spektar primjena i da je veoma aktivno polje istraživanja.
Biotehnološki napredak i molekularne prednosti uvelike pokreću istraživanje i razvoj terapija zasnovanih na RNA{0}}. U poređenju sa drugim terapijskim metodama, terapije zasnovane na RNA- ne samo da imaju multifunkcionalne platforme za isporuku, već pokazuju i visoku efikasnost, visoku imunogenost i nisku toksičnost. Kao što je gore spomenuto, terapije zasnovane na RNA-imaju nizak rizik od izazivanja štetnih infekcija povezanih s interferonskim odgovorima ili insercijskim mutacijama kod zaraznih bolesti. Drugo, in vivo poluživot-iRNK može se regulisati bioinženjeringom, modificiranjem ili poboljšanjem metoda isporuke lijekova kako bi lijekovi bili stabilniji. Treće, ima visoku sposobnost transkribiranja i obično se degradira tipičnim ćelijskim aktivnostima, čime se smanjuje rizik od dugotrajnog-prisustva u tijelu. Četvrto, zbog visokog prinosa reakcija in vitro transkripcije, kandidati za lijekove proizvedeni tehnologijom mRNA imaju dobru isplativost, brzinu i skalabilnost.
Vakcinacija je jedan od glavnih uspjeha moderne medicine. Na primjer, učestalost zaraznih bolesti kao što su boginje je smanjena s programima vakcinacije, a male boginje su u osnovi eliminirane nakon vakcinacije. Iako su tradicionalne vakcine postigle veliki uspjeh, ove metode još uvijek nisu vrlo učinkovite za brzo mutirajuće patogene, poput virusa gripe, virusa ebole ili Zika virusa, itd., koji i dalje predstavljaju ogromnu skrivenu opasnost za globalno javno zdravlje. Kada ovi virusi postanu epidemijski, doneće ogromne katastrofe svetu.
Međutim, nedostaci tradicionalnih vakcina mogu se prevazići mRNA vakcinama zasnovanim na mRNA tehnologiji. Mogu se proizvesti za kraće vrijeme sa nižim troškovima proizvodnje i boljim anti-efektima. mRNA vakcine imaju različite prednosti, uključujući:
- Mogu simulirati mnoge aspekte prirodne virusne infekcije; kada sekvenca mRNA uđe u ćeliju, ona može sintetizirati virusne antigen proteine koji čak mogu oponašati suptilne detalje virusne infekcije. Ovo može značajno poboljšati imunološki odgovor tijela, uključujući odgovore B i T ćelija;
- Oni mogu razviti i proizvesti multivalentnu mRNA za vakcine protiv kompleksnih virusa: korištenje tehnologije mRNA za proizvodnju višestrukih fragmenata mRNA koji ciljaju različite virusne proteine je izvodljivo. Ovo može proizvesti vakcine koje istovremeno ciljaju kompleksne multimerne antigen virusne infekcije;
- Oni mogu brzo napredovati od otkrivanja patogena do razvoja kliničkog ispitivanja: zbog nedavnog napretka u bioinformatici, sada je moguće snimiti sekvence nekoliko proteina virusnih antigena. Također postaje lakše identificirati ciljne gene. Stoga se općenito vjeruje da mRNA vakcine pružaju nove alternativne tretmane za po život{3}}opasne bolesti ili prevenciju infekcija.
Antigeni ili faktori povezani sa rastom tumorskih ćelija ponekad se nazivaju neoantigeni. Neoantigeni se mogu koristiti kao mete za humane mRNA vakcine. Vakcine protiv raka imaju za cilj ekspresiju ovih specifičnih antigena u ćelijama raka i dalje postizanje terapijskih efekata. Većina dostupnih vakcina protiv raka su terapeutske jer pomažu u stimuliranju imunoloških reakcija stanica koje eliminiraju ili smanjuju tumorske stanice.
Dolgin je u retrospektivnom članku istakao da je koncept upotrebe vakcina zasnovanih na RNK-u za liječenje tumora prvi put predložen prije 20 godina i da je objavljena njegova izvodljivost. Od tada, mnoge pretkliničke i kliničke studije su koristile mRNA vakcine za liječenje tumora.
