Gojaznost je veliki globalni zdravstveni izazov i važan faktor rizika zadijabetes tipa 2, kardiovaskularne bolesti i druga hronična stanja. Terapije zasnovane na GLP-1 postale su važan terapijski pristup u liječenju gojaznosti i dijabetesa tipa 2. Njihovi efekti na metabolizam glukoze, apetit i energetski balans također su ih učinili aktivnim područjem razvoja pretkliničkih lijekova.
Šta su terapije zasnovane na GLP-1?
Glukagon{0}}poput peptida-1 (GLP-1) je inkretinski hormon uključen u regulaciju metabolizma glukoze i energetskog balansa. Nakon unosa hrane, GLP-1 doprinosi lučenju insulina ovisnom o glukozi, potiskuje lučenje glukagona, odgađa pražnjenje želuca i potiče sitost.
Agonisti GLP-1 receptora oponašaju aktivnost endogenog GLP-1 i mogu proizvesti trajne farmakološke efekte. Ovisno o proizvodu, ove terapije se mogu primijeniti supkutanom injekcijom ili oralno. Primjeri uključuju eksenatid, liraglutid, dulaglutid i semaglutid.
Potencijalne prednosti GLP-1 terapija
Agonisti GLP-1 receptora mogu poboljšati kontrolu glikemije i promovirati klinički značajan gubitak težine kod odgovarajućih pacijenata. Ovisno o specifičnom lijeku i populaciji pacijenata, neke terapije zasnovane na GLP-1 također su pokazale kardiovaskularne prednosti.
Farmakološki efekti aktivacije GLP-1 receptora šire se izvan regulacije glukoze. Promjene u apetitu, pražnjenju želuca i unosu energije doprinose njihovom utjecaju na tjelesnu težinu. Međutim, profil efikasnosti i sigurnosti varira između pojedinačnih jedinjenja, a potencijalne koristi treba proceniti na osnovu specifičnog terapijskog i kliničkog konteksta.
Razmatranja o sigurnosti i razvoju
Gastrointestinalni neželjeni događaji, uključujući mučninu, povraćanje, dijareju, konstipaciju i nelagodnost u abdomenu, su među najčešće prijavljenim efektima agonista GLP-1 receptora. Ostali potencijalni rizici zavise od specifičnog lijeka i populacije pacijenata i mogu uključivati događaje povezane sa žučnom kesom, pankreatitis i druge nuspojave.
Razvoj terapija zasnovanih na GLP-1- stoga zahtijeva sveobuhvatnu procjenu farmakokinetike, farmakodinamike, krajnjih tačaka vezanih za efikasnost i sigurnosti. Pretkliničke studije su važan dio ovog procesa, posebno kada se procjenjuju odnosi između izloženosti i odgovora i efekata jedinjenja kandidata na metaboličke i fiziološke krajnje tačke.
Zašto su primati koji nisu ljudi relevantni za istraživanje GLP-1?
Neljudski primati (NHP) mogu pružiti korisne informacije o translaciji tokom pretkliničkog razvoja terapija zasnovanih na GLP-1. Njihove sličnosti s ljudima u anatomiji, fiziologiji, metabolizmu i endokrinoj biologiji mogu biti posebno relevantne kada se procjenjuju terapije usmjerene na metaboličke puteve.
NHP modeli se mogu koristiti za istraživanje farmakoloških efekata na parametre kao što su tjelesna težina, unos hrane, regulacija glukoze, osjetljivost na inzulin i drugi metabolički biomarkeri. Ovisno o modelu i ciljevima studije, ove procjene se mogu kombinovati sa PK/PD mjerenjima kako bi se okarakterizirao odnos između izloženosti lijeku i farmakološkog odgovora.
NHP također mogu razviti metaboličke fenotipove relevantne za ljudsku pretilost i dijabetes, uključujući povećanu tjelesnu težinu, oštećenu regulaciju glukoze iinsulinska rezistencija. Ovo čini odgovarajuće odabrane NHP modele korisnim za procjenu terapije kandidata u fiziološkom kontekstu koji može pružiti komplementarne informacije studijama o glodarima.
NHP studije u pretkliničkom razvoju GLP-1
Odgovarajuća upotreba NHP zavisi od specifičnog razvojnog pitanja. Skrining u ranoj-fazi općenito se izvodi korištenjem in vitro sistema i manjih životinjskih modela, dok NHP studije mogu pružiti dodatne informacije kada farmakologija-specifična za vrstu, translacijska relevantnost ili integrirana PK/PD procjena postanu važni.
Dobro{0}}osmišljena NHP studija može uključiti longitudinalna mjerenja tjelesne težine, unosa hrane, parametara glukoze i inzulina, farmakokinetike i farmakodinamičkih biomarkera. Ove krajnje tačke mogu pomoći u karakterizaciji veličine i trajanja farmakološkog odgovora i podržati odabir doze za kasniji razvoj.
Istraživanje NHP-a treba da dopuni, a ne zamijeni druge pretkliničke modele. Izbor vrste, metaboličkog modela, trajanja studije, krajnjih tačaka i režima doziranja treba odrediti prema mehanizmu djelovanja, modalitetu lijeka i specifičnim razvojnim ciljevima.
Zaključak
Terapije zasnovane na GLP-1 postale su važna klasa tretmana za pretilost i dijabetes tipa 2. Njihov razvoj zahtijeva kombinaciju farmakoloških, metaboličkih, PK/PD i sigurnosnih procjena u odgovarajućim pretkliničkim modelima.
NHP studije mogu pružiti vrijedne translacijske podatke kada naučno pitanje zahtijeva procjenu u vrsti sa fiziološkim i metaboličkim karakteristikama relevantnim za ljude. Kada se na odgovarajući način integriše sa drugim pretkliničkim pristupima, NHP istraživanje može pomoći u karakterizaciji odnosa{1}}odgovora izloženosti, metaboličkih efekata i drugih farmakoloških svojstava novih GLP-1 terapija.
