Zašto su lijekovi pozitivne kontrole važni u modelima autoimunih bolesti|Prisys Biotech

Lijekovi pozitivne kontrole se često posmatraju jednostavno kao referentni tretmani u pretkliničkoj farmakologiji. U stvarnosti, oni igraju mnogo širu ulogu. Dobro-odabrana pozitivna kontrola pomaže da se pokaže da model autoimune bolesti farmakološki reagira, da su krajnje tačke studije sposobne otkriti efekte liječenja i da se negativni rezultati iz ispitivanih jedinjenja mogu tumačiti s većim povjerenjem.

Bez odgovarajuće pozitivne kontrole, može biti teško odrediti da li uočeni nedostatak efikasnosti odražava neuspjeh testnog proizvoda ili ograničenja samog eksperimentalnog modela. Iz tog razloga, pozitivne kontrole se smatraju bitnom komponentom dizajna robusne studije efikasnosti na modelima autoimunih i upalnih bolesti.

Nekoliko tipova kontrolnih grupa se obično uključuje u studije autoimune efikasnosti, od kojih svaka ima posebnu svrhu.

Normalna kontrola uspostavlja fiziološku osnovnu liniju, dok modelna kontrola potvrđuje uspješnu indukciju bolesti. Kontrola vozila procjenjuje potencijalne efekte unesene formulacijom, rastvaračem ili postupkom doziranja. U studijama koje uključuju monoklonska antitijela, bispecifična antitijela ili fuzione proteine, kontrola izotipa također može biti uključena da se razlikuje ciljna-specifična aktivnost od ne-nespecifičnih efekata antitijela.

Pozitivna kontrola ima fundamentalno drugačiju svrhu. Umjesto validacije indukcije bolesti, ona potvrđuje farmakološku reakciju pod specifičnim eksperimentalnim uvjetima.

Jednostavno rečeno:

• Kontrola modela:Da li je bolest uspješno izazvana?
• Pozitivna kontrola:Može li ovaj model odgovoriti na terapijsku intervenciju?

Ova razlika postaje posebno važna kada se tumače studije efikasnosti koje uključuju nove kandidate za lijekove.

Modeli autoimunih bolesti su inherentno varijabilni. Čak i kada se poštuju standardizirani protokoli, mogu se pojaviti razlike u težini bolesti, početku i napredovanju između eksperimenata.

na primjer:

• Kolagen{0}}induciran artritis (CIA)na njega mogu uticati soj životinja, izvor kolagena, formulacija adjuvansa i sinhronizacija bolesti.
• Eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE)je osjetljiv na sastav antigena, odabir adjuvansa, spol životinje i vrijeme liječenja.
• DSS{0}}indukovani kolitisvarira ovisno o seriji DSS-a, koncentraciji, ponašanju pri pijenju i crijevnoj mikrobioti.
• Imiquimod (IMQ)-izazvana psorijaza-poput dermatitisaovisi o području primjene, trajanju doziranja i osnovnom stanju kože.

Zbog ove biološke varijabilnosti, sama indukcija bolesti ne garantuje da je model pogodan za evaluaciju efikasnosti.

Kada pozitivna kontrola proizvede očekivani odgovor, istraživači stječu povjerenje da:

• model je bio farmakološki osjetljiv;
• krajnje tačke studije su bile dovoljno osjetljive;
• prozor za tretman je bio odgovarajući; i
• eksperimentalni uslovi su bili sposobni da otkriju terapeutske efekte.

Suprotno tome, neuspjeh pozitivne kontrole trebao bi potaknuti pažljiv pregled dizajna studije prije nego što se zaključi da ispitivanom lijeku nedostaje efikasnost. Faktori kao što su težina bolesti, raspored doziranja, odabir krajnje tačke ili nedovoljna izloženost lijekovima mogu doprinijeti očiglednom negativnom ishodu.

Efikasan model bolesti treba da obezbedi dovoljan dinamički opseg za otkrivanje efekata lečenja.Teža bolest nije nužno i bolja.

Kada upala ili ozljeda tkiva postanu pretjerano uznapredovali, čak i klinički aktivne terapije mogu proizvesti samo skromna poboljšanja. S druge strane, preblagi modeli bolesti možda neće razlikovati aktivno liječenje od spontanog oporavka.

Pozitivne kontrole stoga pomažu da se utvrdi da li ozbiljnost bolesti spada u odgovarajući terapijski okvir. Oni pružaju praktičan dokaz da model nije ni nedovoljno razvijen ni pretjerano agresivan za procjenu efikasnosti lijeka.

Ovo razmatranje je posebno važno za hronične autoimune poremećaje, gde se lečenje obično započinje nakon uspostavljanja bolesti, a ne tokom indukcije bolesti.

Odabir pozitivne kontrole zahtijeva znatno više razmatranja od odabira bilo koje odobrene terapije za odgovarajuću kliničku indikaciju.

Klinički učinkovit lijek možda neće funkcionirati kao odgovarajuća referenca u specifičnom životinjskom modelu jer:

• terapeutski cilj nije očuvan među vrstama;
• mehanizam nije usklađen sa biologijom modela;
• efikasnost zavisi od stadijuma bolesti;
• procijenjene krajnje tačke ne odražavaju primarnu farmakologiju lijeka.

Na primjer, terapeutsko ljudsko monoklonsko antitijelo kojem nedostaje unakrsna-reaktivnost s mišjim ciljevima općenito je neprikladno za konvencionalne modele miša. U ovim situacijama, istraživači mogu umjesto toga zahtijevati surogat antitijela, genetski humanizirane modele ili alternativne životinjske vrste.

Idealna pozitivna kontrola treba da bude kompatibilna sa tri ključna faktora:

• biološki mehanizam modela bolesti;
• eksperimentalne vrste; i
• odabrane krajnje tačke efikasnosti.

Iako ne postoji univerzalni referentni lijek, nekoliko terapijskih klasa se obično koristi ovisno o mehanizmu bolesti i ciljevima studije.

Za CIA, CAIA ili AIA modele, uobičajene pozitivne kontrole uključuju:

• metotreksat;
• kortikosteroidi;
• sredstva protiv -TNF puteva; i
• Inhibitori IL-6 puta.

Optimalan izbor zavisi od stadijuma bolesti i ciljeva studije.

Za IMQ-indukovanu psorijazu-kao što je dermatitis, referentni tretmani mogu uključivati:

• lokalni ili sistemski kortikosteroidi;
• inhibitori puta IL-17 ili IL-23;
• JAK/TYK2 inhibitori; i
• lokalni antiinflamatorni agensi.

Za modele kolitisa s prijenosom DSS, TNBS ili T-ćelija, pozitivne kontrole često uključuju:

• mesalazin;
• sulfasalazin;
• kortikosteroidi;
• anti-TNF agensi;
• JAK inhibitori; ili
• Modulatori S1P receptora.

Za modele dermatitisa izazvanog MC903, oksazolonom ili DNCB-, najčešće korištene reference uključuju:

• deksametazon;
• takrolimus;
• ciklosporin; i
• agensi koji ciljaju IL-4/IL-13, JAK, PDE4 ili TSLP puteve.

U EAE studijama pozitivne kontrole često uključuju:

• fingolimod;
• glatiramer acetat; i
• metilprednizolon.

Za ovaj model, vrijeme liječenja je posebno važno jer preventivno doziranje i terapijsko doziranje mogu proizvesti bitno različite profile djelotvornosti.

Nekoliko grešaka često smanjuje vrijednost pozitivnih kontrolnih grupa.Jedna uobičajena greška je odabir pozitivne kontrole isključivo prema kliničkim indikacijama dok se zanemaruje prepoznavanje{0}}specifičnog cilja za vrstu.

Drugi je tretman deksametazona kao univerzalnog referentnog lijeka. Iako kortikosteroidi proizvode široke antiinflamatorne efekte, možda neće adekvatno procijeniti terapije koje ciljaju mehanizme kao što su biologija B-ćelija, aktivacija komplementa, recikliranje FcRn, upala tipa 2 ili fibroza tkiva.

Istraživači mogu davati i previsoke doze koje gotovo potpuno potiskuju aktivnost bolesti, ostavljajući nedovoljan dinamički raspon za upoređivanje ispitivanih terapija.

Konačno, preventivni rasporedi doziranja se ponekad koriste iako namjeravana klinička primjena uključuje liječenje utvrđene bolesti. Takvi dizajni mogu precijeniti efikasnost i smanjiti translacionu relevantnost.

Pozitivnu kontrolnu grupu treba osmisliti sa istom naučnom rigoroznošću kao i grupe za ispitivanje.

Nekoliko praktičnih pitanja treba razmotriti tokom planiranja studija:

• Postoje li objavljeni ili interni dokazi koji podržavaju ovu pozitivnu kontrolu u odabranom modelu?
• Pokazuje li odabrana doza djelotvornost bez pretjerane imunosupresije ili toksičnosti?
• Je li način primjene klinički i eksperimentalno primjeren?
• Da li raspored doziranja odražava ciljeve preventivnog ili terapijskog liječenja?
• Očekuje li se da će odabrane krajnje točke obuhvatiti mehanizam djelovanja lijeka?
• Treba li uključiti PK, PD, analizu biomarkera ili histopatologiju radi jačanja interpretacije?

Rano odgovaranje na ova pitanja poboljšava interpretabilnost studije i smanjuje rizik od dvosmislenih ishoda.

Pozitivne kontrole ne treba smatrati samo zahtjevima protokola ili regulatornim okvirima za potvrdu.Umjesto toga, oni čine dio ukupnog okvira dokaza koji podržava tumačenje studija efikasnosti. Zajedno sa indukcijom bolesti, farmakodinamičkim krajnjim tačkama, podacima o izloženosti i histopatologijom, pozitivne kontrole pomažu u određivanju jesu li uočeni efekti liječenja biološki značajni.

U Prisys Biotech, pozitivne kontrole su ugrađene u dizajn studije prema mehanizmu bolesti, karakteristikama vrste, ciljevima studije i odabiru krajnje tačke. Ovaj pristup pomaže da se osigura da studije efikasnosti generiraju interpretabilne i naučno robusne podatke prikladne za translaciono-donošenje odluka.

Lijekovi pozitivne kontrole pružaju mnogo više od mjerila za poređenje. Oni utvrđuju da li model autoimune bolesti farmakološki reagira, potvrđuju da su krajnje točke studije sposobne otkriti efekte liječenja i poboljšavaju samopouzdanje pri tumačenju i pozitivnih i negativnih nalaza.

Pažljivo odabrana pozitivna kontrola povećava kredibilitet studija efikasnosti, olakšava poređenje između eksperimentalnih serija i pruža jači dokaz za napredovanje{0}}ili ukidanje-terapijskog kandidata. U autoimunoj farmakologiji, odabir prave pozitivne kontrole je stoga sastavni dio dobrog eksperimentalnog dizajna, a ne rutinski proceduralni korak.

Kontaktirajte Prisys Biotech