Ne-nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD)obuhvata različite patološke manifestacije, uključujući taloženje lipida, steatozu i progresivne abnormalnosti šećera/lipida u krvi. Kako bolest napreduje, dolazi do baloniranja hepatocita, infiltracije upalnih stanica i fibroze. Dok bi životinjski modeli u idealnom slučaju trebali odražavati kliničku patologiju za efikasna klinička ispitivanja, u potpunosti odražavaju kompleksnu patogenezu i manifestacije nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) ostaje izazov. Stoga je odabir odgovarajućih patoloških modela usklađenih s kliničkim razmatranjima kao što su ciljane populacije i indikacije ključan za procjenu efekata lijekova u različitim fazama NASH patologije.
1. Dijetalni modeli
Životinjski modeli inducirani dijetama bi idealno trebali ličiti na ljudske obrasce ishrane. Međutim, inherentne razlike u prirodnoj prehrani daju različite patološke modele u odnosu na ljude. Prema tome, različiti modeli ishrane, kao što su ishrana sa visokim-masnim sadržajem (HFD), zapadnjačka dijeta (WD) i dijeta sa visokim sadržajem-masti sa nedostatkom metionina i holina (MCD), dizajnirani su da oponašaju tipičnu NASH patologiju. Ovi modeli nude različite patološke mehanizme i manifestacije; na primjer, MCD modeli brzo izazivaju akumulaciju lipida u jetri i napreduju do upale i fibroze zbog nedostatka ključnih nutrijenata. Odabir odgovarajućih modela za farmakološku evaluaciju na osnovu mehanizama lijekova je od suštinskog značaja.
2. Hemijska indukcija ozljede jetre ili fibroze
Hemijski agensi poput ugljičnog tetraklorida (CCl4) i tioacetamida induciraju ozljede jetre kroz različite mehanizme, pokazujući promjene u patologiji tkiva slične progresiji NASH-a. Međutim, modeli zasnovani na mehanizmima oštećenja ćelija jetre koji nisu povezani sa napredovanjem NAFLD-a ne mogu poslužiti kao primarni farmakološki indikatori za lečenje NASH.
3.Multi-modeli sa više faktora
Modeli jednog{0}}faktora možda neće u potpunosti simulirati kliničke manifestacije i povlačiti duge cikluse modeliranja, što komplikuje vrijeme intervencije lijeka. Kombinovanje više faktora kao što su ishrana sa visokim-masnim sadržajem, hemijsko oštećenje jetre i oštećenje otočića gušterače nudi sveobuhvatan pristup, predstavljajući tipične NASH manifestacije i procjenjujući efekte lijekova na različite puteve. Međutim, jednostavno dodavanje faktora rizika možda neće odražavati intrinzičnu vezu između NASH metabolizma i interakcije fibroze, do neslaganja u evaluaciji.
Ciljevi tretmana
NASH je rezultat različitih faktora rizika, uključujući insulinsku rezistenciju, oksidativni stres i upalu, do taloženja kolagenih vlakana tokom popravke. Interventne strategije se fokusiraju na regulaciju metabolizma glukoze i lipida, anti-inflamatorno djelovanje, zaštitu ćelija i mjere protiv fibroze.
Trenutni fokus istraživanja i izgledi
Unatoč brojnim lijekovima kandidata koji se klinički razvijaju za NASH, sve veća populacija pacijenata i značajna klinička potreba naglašavaju dug put koji je pred nama. Napredak u razumijevanju NASH patogeneze i metaboličkih puteva potaknuo je istraživanje kombinovanih terapija i optimiziranih strategija razvoja lijekova. Međutim, neizvjesnosti i dalje postoje u fazama kliničkog ispitivanja, što zahtijeva dubinsko istraživanje mehanizama patogeneze, optimizaciju kombinovanih terapija, razvoj biomarkera za procjenu efikasnosti i poboljšanje dizajna kliničkih ispitivanja kako bi se ubrzao razvoj efikasnih NASH tretmana.
Zaključak
Ne-nekliničke farmakološke studije igraju vitalnu ulogu u procjeni efikasnosti, sigurnosti i mehanizma djelovanja NASH terapeutskih lijekova. Odabir modela, indikatori posmatranja i analiza rezultata ispitivanja su kritični za pružanje naučnih dokaza koji podržavaju protokole kliničkih ispitivanja. U budućnosti, uz kontinuirani razvoj novih tehnologija kao što su multi-omika i umjetna inteligencija, ne-nekliničke studije će dodatno optimizirati strategije razvoja lijekova i promovirati razvoj precizne medicine za NASH.
