Pretkliničke studije na životinjama (2) - Rute i količine administracije

Farmakokinetika lijekova značajno varira među različitim životinjskim vrstama, posebno za oralnu primjenu. Tabela ispod naglašava fiziološke razlike u gastrointestinalnom traktu među vrstama, pri čemu je pH glavni faktor. Na primjer, psi pokazuju značajnu varijaciju pH u želučanom soku između gladnog i nahranjenog stanja. Mnoga jedinjenja mogu ionizirati, a njihova rastvorljivost se mijenja s pH. Na primjer, natrijeva sol može imati visoku topljivost u otapalu, ali može disocirati u slobodni oblik sa niskom topljivošću u kiseloj sredini želuca, do precipitacije i smanjene apsorpcije. Ljudski želudačni pH je relativno nizak, a korištenje simuliranog ljudskog želudačnog soka u eksperimentima s precipitacijom može pogrešiti rezultate kada se primjenjuje na studije na životinjama. Na primjer, natrijeva so se može istaložiti pri pH 1,2, ali ne i pri pH 4 ili više.

1. Putevi administracije

Različiti načini primjene zahtijevaju prilagođene strategije razvoja formulacije, kao što je odabir odgovarajućih oblika doziranja i ograničenja rastvarača. U pretkliničkim ispitivanjima, metode primjene malih molekula uključuju suspenzije i otopine (i na bazi ulja-i na bazi vode-). Oralna primjena može koristiti oba oblika, dok intravenska (IV) injekcija obično zahtijeva rješenja. Uobičajeni načini primjene uključuju:

1. Gastrointestinalna administracija: Ovo uključuje oralni, sublingvalni i rektalni put.

• Oral Administration: Najčešća, sigurna, praktična i ekonomična metoda, obično koristeći tablete, kapsule i granule. U pretkliničkim studijama često se koriste otopine ili suspenzije. Međutim, neki lijekovi imaju lošu apsorpciju zbog svojih fizičko-hemijskih svojstava, iritacije želučane sluznice ili degradacije probavnim enzimima i želučanom kiselinom, što dovodi do smanjene bioraspoloživosti i djelotvornosti. Hrana također može utjecati na apsorpciju lijeka i to treba uzeti u obzir u studijama. Za eksperimentalne životinje, metode oralne primjene uključuju direktnu oralnu primjenu (miješanje lijekova u vodi ili hrani za dobrovoljni unos) i sondu (koristeći iglu za sondu za isporuku otopine ili suspenzije lijeka direktno u želudac). Direktna oralna primjena je jednostavna, ali manje precizna zbog individualnih varijacija unosa, što ga čini manje uobičajenom upotrebom. Gavaža je precizna, omogućava kontrolu doze i bolje simulira kliničku oralnu primjenu, što je čini široko prihvaćenom tehnikom kojom bi istraživači trebali ovladati.
• Podjezična administracija: Iako oralna sluznica ima ograničenu apsorpcionu površinu, to je značajno za određene lijekove, kao što je nitroglicerin, koji se brzo apsorbira sublingvalno za brze terapeutske efekte.
• Rektalna administracija: Koristi se kada pacijenti povraćaju ili su bez svijesti, rektalna primjena omogućava da oko 50% lijeka zaobiđe jetru, izbjegavajući metabolizam prvog{1}}prolaska. Takođe je uobičajen u pedijatrijskoj medicini. Međutim, rektalna apsorpcija je često nepravilna i nepotpuna, što ograničava njenu upotrebu.

2. Injekciona administracija: Ovo uključuje intravenske, intramuskularne i potkožne injekcije.

• Intravenozna injekcija: Direktnim ubrizgavanjem lijeka u krvotok postiže se brz i precizan terapeutski nivo, neusporediv s drugim metodama. Međutim, brzo uvođenje visokih koncentracija može povećati rizik od neželjenih reakcija, što zahtijeva pažljivu upotrebu otapala.
• Intramuskularna injekcija: Ljekovi{0}}topivi u vodi se brzo apsorbiraju, pogodni za otopine na bazi ulja-i određene nadražujuće tvari.
• Subkutana injekcija: Pogodno za lijekove koji ne-iritiraju, jer u suprotnom mogu uzrokovati jak bol i nekrozu tkiva. Subkutana apsorpcija je obično spora i konzistentna, pružajući produžene efekte.

3.Respiratorna administracija: Udisanje plinova ili isparljivih lijekova omogućava apsorpciju kroz epitel pluća i respiratornu sluznicu, brzo ulazeći u krvotok zbog velike površine. Otopine se mogu raspršivati ​​za direktno liječenje pluća. Glavni nedostaci su poteškoće i složenost kontrole doziranja.

4. Transdermalna administracija: Nekoliko lijekova može brzo prodrijeti u netaknutu kožu, ali apsorpcija kroz kožu je općenito proporcionalna pokrivenoj površini i topljivosti lijeka u lipidima. Epiderma djeluje kao lipidna barijera, ali mnoge otopljene tvari slobodno prolaze kroz dermis. Oštećena koža značajno povećava stopu apsorpcije.

Sve u svemu, oralna primjena je najekonomičnija i najčešće korištena metoda. Princip je preferirati oralnu primjenu kada je to izvodljivo, intramuskularnu ako je potrebno, i intravenske injekcije s oprezom, posebno za injekcije tradicionalne medicine. U pretkliničkim studijama, oralni i intravenski putevi su primarni. Donja tabela navodi uobičajene načine primjene i njihove skraćenice, pri čemu se najčešće koriste PO (oralno) i IV (intravenozno).

2.Obim administracije

Razlike u kapacitetu želuca među ispitivanim vrstama ograničavaju maksimalni volumen oralne doze. Preveliki volumen može uzrokovati bol, uzbuđenje, fiziološke promjene (kao što su neravnoteža elektrolita, povišen krvni tlak i brzina disanja) i abnormalnu apsorpciju. Donja tabela daje smjernice za količinu za različite vrste i puteve primjene. Za oralnu primenu, i miševi i pacovi tolerišu do 10 mL/kg, dok psi i majmuni tolerišu do 5 mL/kg. Općenito, veće životinje imaju nižu toleranciju na količine primjene i pomoćne tvari. Razvoj formulacije treba da uravnoteži koncentraciju i volumen. Na primjer, ako je sadržaj pomoćne tvari visok, možda će biti potrebno smanjiti volumen uz održavanje doze. Obično se doze izražavaju u mg/kg, što ukazuje na primijenjenu količinu u odnosu na tjelesnu težinu. Na primjer, za dozu od 100 mg/kg kod pacova sa zapreminom od 10 mL/kg potrebna je koncentracija rastvora od 10 mg/mL.