Inhalacija je primarni način primjene kod respiratornih bolesti kao što su astma i kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), jer isporučuje lijekove direktno u pluća uz smanjenje sistemske izloženosti. Za razliku od oralnih ili injekcijskih lijekova, inhalacijske terapije su dizajnirane uglavnom za lokalno djelovanje na pluća, tako da se farmakokinetička procjena treba fokusirati na izloženost plućima, a ne samo na koncentraciju u plazmi. Tradicionalne PK studije zasnovane prvenstveno na sistemskim nivoima lekova mogu potceniti lokalnu efikasnost i prevideti rizike od plućne toksičnosti. Stoga, razvoj inhalacijskih lijekova zahtijeva plućno{3}}centrični PK okvir koji direktno procjenjuje taloženje lijeka, vrijeme zadržavanja, distribuciju, apsorpciju i klirens unutar respiratornog trakta.
Plućna isporuka zavisi od više formulacija, fizioloških i fizičko-hemijskih faktora. Inhalirani lijekovi se obično isporučuju u obliku aerosola ili suhih prahova koji se talože u traheji, bronhiolama ili alveolama ovisno o veličini čestica, protoku inhalacije i anatomiji disajnih puteva. Čestice s aerodinamičkim promjerom ispod 5 μm općenito su pogodnije za dopiranje do donjih disajnih puteva i alveola. Rastvorljivost lijeka, lipofilnost, svojstva aerosolizacije i permeabilnost epitela također utiču na to koliko efikasno lijek dopire do ciljnih stanica. Nakon depozicije, inhalirani lijekovi moraju se otopiti u tekućini koja oblaže pluća, proći epitelnu barijeru i izbjeći ili proći kroz mehanizme lokalnog čišćenja kao što su fagocitoza makrofaga, mukocilijarni transport, limfna drenaža i apsorpcija u plućne kapilare. Ovi procesi određuju lokalnu izloženost lijeku i možda neće biti točno odraženi PK podacima u plazmi.
Budući da koncentracije u plazmi predstavljaju samo dio inhaliranog lijeka koji ulazi u sistemsku cirkulaciju, one pružaju ograničene informacije o plućnoj dispoziciji lijeka. Koncentracije tečnosti u plućnom tkivu i epitelnoj sluznici mogu biti mnogo veće od nivoa u plazmi, posebno ubrzo nakon doziranja, a lokalni plućni metabolizam ili brzi plućni klirens mogu dodatno oslabiti vezu između sistemske izloženosti i lokalnog efekta. Kako bi se riješila ova ograničenja, sve se više koriste alternativne plućne PK metode. Uzimanje uzoraka plućnog tkiva može kvantifikovati regionalnu distribuciju i zadržavanje lijeka, dok analiza tekućine za bronhoalveolarno ispiranje daje informacije o okruženju plućne sluznice i markerima upale. PET i SPECT snimanje omogućavaju ne-invazivnu vizualizaciju plućne distribucije, a plućna mikrodijaliza može mjeriti koncentracije nevezanog lijeka u plućnom tkivu tokom vremena. Svaka metoda ima ograničenja, tako da procjena plućne PK često zahtijeva kombinovanje više pristupa.
Životinjski modeli su nezamjenjivi za pretkliničke plućne PK studije, ali njihova translacijska vrijednost varira u zavisnosti od vrste. Glodavci su korisni za rano skrining, mehaničko istraživanje i razvoj formulacije, ali razlike u strukturi disajnih puteva, brzini disanja i obrascima taloženja ograničavaju direktnu translaciju na ljude. Zamorci, hrčci, psi i zečevi mogu podržati reaktivnost dišnih puteva, upalu, funkciju pluća ili inhalacijske toksikološke studije, ali se još uvijek razlikuju od ljudi u ključnim anatomskim i fiziološkim karakteristikama. Ne-primati, kao što su makaki cynomolgus i rhesus, pružaju najveću translacijsku relevantnost jer su njihova anatomija pluća, grananje disajnih puteva, respiratorna fiziologija, mukocilijarni klirens i imunološki odgovori bliži ljudima. Iako su NHP studije skupe i zahtijevaju specijalizirane etičke i operativne kontrole, one su posebno vrijedne za složene inhalacijske formulacije, dugotrajne studije isporuke, inhalacionu toksikologiju, retenciju plućnog tkiva, lokalnu efikasnost i procjenu toksičnosti.
Uspješno kliničko prevođenje inhaliranih lijekova zahtijeva integraciju plućnih PK podataka sa životinjskih modela, posebno NHP, sa PK/PD odnosima, krajnjim tačkama toksičnosti, modeliranjem PBPK i ograničenim kliničkim uzorkovanjem ili snimanjem kada je to izvodljivo. Budući da je direktno mjerenje koncentracije lijeka u plućima kod ljudi tehnički i etički teško, alati kao što su PET ili SPECT imidžing, BALF ili uzorkovanje sputuma i fiziološki zasnovano modeliranje mogu pomoći u premošćivanju pretkliničkih i kliničkih podataka. Budući razvoj inhalacijskih lijekova trebao bi uspostaviti standardizirane plućne PK krajnje tačke, kao što su AUC plućnog tkiva, koncentracije BALF-a i vrijeme zadržavanja u plućima; poboljšati ne-invazivne i kvantitativne tehnologije izlaganja pluća; optimizirati formulaciju i razvoj uređaja koristeći relevantne modele velikih životinja; i direktno povezuju plućnu izloženost sa rezultatima efikasnosti i toksičnosti. Sveukupno, razvoj inhalacijskih lijekova se pomjera od paradigme zasnovane na sistemskoj izloženosti-ka okvir zasnovan na plućnoj lokalnoj izloženosti-.
