U našojprethodni članak o studijama očne toksičnosti kapi za oči, istražili smo svrhu i eksperimentalni dizajn takvih ispitivanja. Ovaj pregled se bavi specifičnostima očne izloženosti i lokalnim i sistemskim procjenama sigurnosti povezane s primjenom kapi za oči.
Očna ekspozicija
Formulacije kapi za oči značajno variraju u svojim standardnim koncentracijama, u rasponu od 0,001% do 10% (0,01 mg/mL do 100 mg/mL). Nakon ukapavanja, kapi za oči se razrjeđuju suzama i djelimično blokiraju suznim filmom, posebno za jedinjenja sa visokim afinitetom za vezivanje proteina-. Međutim, koncentracija lijeka na očnim površinskim tkivima kao što su konjuktiva i epitel rožnice može ostati izrazito visoka.
Nasuprot tome, bioraspoloživost lijekova u očnoj vodici je tipično ispod 10%. Brojne studije su ispitivale faktore koji utiču na apsorpciju kapi za oči. Ključna hemijska svojstva koja utječu na penetraciju u oči uključuju hidrofilnost ili lipofilnost, status ionizacije, molekulsku težinu, koncentraciju i pomoćne tvari u formulaciji. Nakon primjene, lijekovi se distribuiraju kroz dva primarna puta: (1) kornealni put i (2) konjuktivalni/skleralni put.
Osim toga, nedavna istraživanja su predložila tri potencijalna puta za isporuku lijeka do mrežnice i žilnice:
- Penetracija rožnjače praćena prolazom kroz staklasto tijelo.
- Uveoskleralna apsorpcija putem rožnjače.
- Periokularna skleralna apsorpcija.
Put distribucije zavisi od fizičko-hemijskih svojstava jedinjenja.
Fiziološki faktori koji utječu na reakcije očne toksičnosti:
Apsorpcija lijekova putem rožnice ovisi o koncentraciji{0}}, ograničena je gradijentom između lijeka i površine oka. Promjene u volumenu suza, bilo da su povezane s lijekom ili vanjskim faktorima (npr. anestezija), mogu promijeniti stopu apsorpcije rožnjače. Frekvencija treptanja je druga varijabla; pojačano treptanje ubrzava uklanjanje lijeka s površine oka, potencijalno ublažavajući ili pogoršavajući toksičnost. Nadalje, oštećenje epitela rožnice može povećati prodiranje hidrofilnih lijekova, povećavajući lokalnu izloženost lijekovima i pogoršavajući toksične reakcije.
Transportni proteini i kinetika lijekova
Studije su identificirale transportne proteine u različitim očnim tkivima, uključujući rožnjaču, iris{0}}cilijarno tijelo i retinu/koroideu. Na primjer, Zhang et al. (2008) su izvijestili da ljudska očna tkiva pretežno eksprimiraju efluksni transporter MRP1 (protein 1 povezan sa multirezistentnošću na lijekove-) i transportere za unos kao što su PEPT1 (peptidni transporter 1), OCT1 (transporter organskih katjona 1), OCTN1 i OCTN2. Utjecaj ovih transportera na očnu farmakokinetiku i varijabilnost među vrstama zahtijeva dalje istraživanje.
Razlike u distribuciji oka između prednjeg i stražnjeg segmenta:
Nivoi izloženosti lijekovima u stražnjem segmentu, posebno retini, su znatno niži od onih u prednjem segmentu zbog anatomskih i funkcionalnih barijera. Međutim, neke kapi za oči, uključujući brimonidin, difluprednat i deksametazon, pokazale su terapeutske učinke na mrežnicu. Na primjer, istraživanja nepafenaka sugeriraju da se penetracija stražnjeg segmenta prvenstveno događa postupnom difuzijom od periokularnih tkiva kroz stražnju skleru do retine i horoide.
Novi sistemi za isporuku lijekova za administraciju stražnjeg segmenta su u razvoju, naglašavajući sve veći značaj procjene sigurnosti stražnjeg segmenta u terapijskim inovacijama.
Očni metabolizam
Nekoliko studija je identifikovalo obilje enzima citokroma P450 (CYP) u očnim tkivima, iako su njihova aktivnost i nivoi ekspresije značajno niži od onih u glavnim metaboličkim organima kao što je jetra.
Očna toksičnost i procjene sigurnosti
Toksičnost kapi za oči se može klasificirati kao primarna toksičnost, toksičnost izvan{0}}otrovnosti ili efekti povezani s hemikalijama-. Zbog visokih lokalnih koncentracija na mjestu primjene, toksične reakcije pretežno zahvaćaju tkiva prednjeg segmenta kao što su rožnjača, konjuktiva i iris, kao i periokularne strukture poput očnih kapaka i suznih žlijezda.
Ključna razmatranja kod toksičnosti prednjeg segmenta:
- Konjunktivalna kongestija:Uobičajeno uočeno u studijama očne toksičnosti instilacije (OITS), kongestija može biti prolazna ako je uzrokovana vazodilatacijom ili trajna kada je povezana s oštećenjem tkiva.
- Prozirnost rožnjače:Od značajne toksikološke zabrinutosti, zamućenje rožnjače može umanjiti vid i zahtijeva ispitivanje{0}}faze oporavka kako bi se procijenila njegova reverzibilnost. Na primjer, oštećenje epitela rožnice često je reverzibilno kod zečeva i ljudi u roku od tjedan dana, ali oštećenje matičnih stanica limba može dovesti do trajnog zamućenja.
- Opacifikacija sočiva:Produžena izloženost sočiva lijekovima iz očne vodice -može dovesti do zamućenja. Kod ljudi, lijekovi poput pilokarpina i acetilkolina su povezani s ovim stanjem, koje često uključuje složene metaboličke poremećaje.
- Retinalna toksičnost:Sistemska primjena lijekova je češći uzrok toksičnosti retine u odnosu na topikalnu primjenu. Međutim, određene kapi za oči pokazale su farmakodinamičke učinke na mrežnicu, naglašavajući potrebu za naprednim tehnikama snimanja za otkrivanje čak i suptilnih promjena na mrežnici.
Sistemska toksičnost u studijama kapi za oči
Iako je sistemska izloženost kapima za oči relativno niska, lijekovi koji se apsorbiraju kroz nasolakrimalni kanal u sistemsku cirkulaciju mogu izazvati neželjene efekte.Toksikokinetika (TK)igra ključnu ulogu u procjeni nivoa sistemske izloženosti i korelaciji očnih nalaza. Na primjer, sistemske nuspojave kod male djece, kao što su kardiovaskularni ili CNS poremećaji, prijavljene su kod lijekova poput atropina i ciklopentolata.
Zaključak
Studije očne toksičnosti za kapi za oči zahtijevaju pažljivo planiranje i strategije procjene sigurnosti. Toksikolozi moraju sveobuhvatno procijeniti sve karakteristike kapi za oči kako bi osigurali kako lokalnu tako i sistemsku sigurnost. Sa povećanjem inovacija u sistemima za isporuku lijekova za oči, takve studije su od suštinskog značaja za unapređenje sigurnih i efikasnih terapija.
Prisys Biotech: Unapređenje pretkliničke farmakologije s ne-modelima primata
Prisys Biotech je ugovorna istraživačka organizacija (CRO) specijalizirana za pretkliničku farmakologiju koja koristi ne-primate (NHP). Sa fokusom na razvoj naprednihmodeli bolesti životinja, pružamo-kvalitetne istraživačke usluge koje podržavaju proces otkrivanja i razvoja lijekova, omogućavajući našim partnerima da postignu veći uspjeh u kliničkim ispitivanjima.
Stručnost za modele ne-primata
Prisys Biotech nudi opsežnu ekspertizu u korištenju ne-primata zafarmakokinetika (PK)ifarmakodinamički (PD)studije. Naši modeli, razvijeni pomoću cynomolgus majmuna, idealni su za procjenu terapijske efikasnosti u širokom spektru bolesti. Biološke i bihejvioralne sličnosti NHP-a i ljudi pružaju tačnu i pouzdanu platformu za pretklinička istraživanja, osiguravajući da naši klijenti dobiju relevantne i djelotvorne podatke za razvoj lijekova.
