Messenger RNA (mRNA) je jednolančani molekul koji prenosi genetske informacije od deoksiribonukleinske kiseline (DNK) do ribozoma. Ribosomi zatim dekodiraju genetske informacije i sintetiziraju proteine. Terapije zasnovane na mRNA-o kojima ćemo raspravljati su lijekovi koji koriste mRNA za liječenje ili prevenciju bolesti (terapija zasnovana na mRNA-).
Poslednjih godina,in vitro transkripcija (IVT) Tehnologija mRNA je privukla interesovanje i pažnju naučnika iz istraživačkih institucija i biofarmaceutskih kompanija. Biofarmaceutske kompanije koriste tehnološke platforme zasnovane na mRNA-za razvoj lijekova sa ciljanim metodama isporuke, čineći lijekove preciznijim i personaliziranijim. Uz pomoć genetskog inženjeringa, istraživači mogu koristiti sintetičku mRNA za ekspresiju specifičnih proteina. Budući da je sintetička mRNA strukturno slična prirodnoj mRNA, ona omogućava pacijentima da proizvode terapeutske proteine u vlastitim tijelima i smanjuje različite probleme uzrokovane složenim procesom proizvodnje rekombinantnih proteina. Raznolikost terapija zasnovanih na mRNK-omogućava proizvođačima lijekova da koriste sintetičku mRNA kao alat za liječenje bolesti, te je postigao napredak u istraživanju imunoterapije raka, terapije matičnim stanicama i kontrole zaraznih bolesti, posebno tokom pandemije COVID-19, tehnologija mRNA ima očigledne prednosti u razvoju vakcina.
Šezdesetih godina prošlog vijeka molekularna biologija je napravila veliki napredak. Otkriće RNK glasnika (1961.), uzastopno otkriće RNA-srodne replikaze (1962.) i reverzne transkriptaze (1970.), te otkriće i primjena spajanja RNK i katalitičkih ribozima (1977., 1982.) direktno ili indirektno potaknulo je razvoj{8} mRNA za lijekove. Nakon više od 30 godina naučnog napretka, lijekovi zasnovani na RNK{11}} prvi put su testirani na životinjama. Prvu studiju koja koristi mRNA molekule u terapeutske svrhe objavili su Wolff et al. 1990. godine, što je prepoznato kao najranija primjena. U ovoj studiji, IVT mRNA je direktno ubrizgana u skeletni mišić miša i eksprimirala je kodirani protein. U članku je istaknuto da se RNK i tkiva mogu više puta dobiti, terapija zasnovana na RNK{17}}može prenijeti utvrđeni reverzibilni tip prijenosa gena u ćelije pacijenta kako bi se spriječile ili liječile određene bolesti. Nakon toga, niz prekretničkih eksperimenata otkrio je potencijal terapije zasnovane na RNK{19}}, uključujući injektiranje mRNA gripe za induciranje imunološkog odgovora kod miševa (1993.), ubrizgavanje mRNA vakcine za anti-istraživanje raka kod miševa (1995.), korištenje modificirane CRNK i probijanje virusa hepatitisa u mi2 studije. Ove istraživačke metode i rezultati unaprijedili su razvoj terapije zasnovane na mRNA-u različitim poljima.
Poboljšanje tehnologije nosača lipidnih nanočestica (LNP) također je u velikoj mjeri promoviralo razvoj terapije zasnovane na mRNA{0}}. LNP je novi nosač lekova, koji je takođe proširio svoju primenu na druga polja inovacija i razvoja, kao što je medicinsko snimanje. Najranija platforma za isporuku nanolijekova od koncepta do kliničke primene je liposom. Budući da liposomi mogu transportirati hidrofobne ili hidrofilne molekule, uključujući male molekule, proteine i nukleinske kiseline, postali su široko korištena platforma za prijenos. U razvoju anti-lijekova protiv tumora, liposomi smanjuju nuspojave nošenja lijekova i poboljšavaju toleranciju pacijenta, ali ne poboljšavaju značajno stopu preživljavanja pacijenata. Početkom 1990-ih, s razvojem nanonauke i nanotehnologije, LNP se postepeno počeo koristiti. Općenito govoreći, lipidne nanočestice i liposomi imaju sličan dizajn. Oni su i lipidni nanosistemi i nosioci isporuke lijekova. Oni mogu zaštititi lijekove od uništenja od strane ljudskog imunološkog sistema, oponašati biološke membrane i omogućiti lijekovima da imaju više vremena da dostignu unaprijed određene ciljeve. Drugo, oni imaju sposobnost da pomognu u rastvaranju visoko lipofilnih molekula ili regulišu farmakološka svojstva lijekova, čime se minimiziraju nuspojave{12}}indukovane lijekovima i poboljšava sigurnost lijekova. LNP i liposomi se malo razlikuju po sastavu i funkciji, a njihove primjene su raznovrsnije.
U proteklih 20 godina, razvoj tehnologije za liječenje karcinoma zasnovan na mRNA{1}}postupno je privukao pažnju i bio je u potpunosti razvijen. Nakon kontinuirane optimizacije, mRNA tehnologija je napravila izuzetan napredak u raku, rijetkim bolestima, genetskim bolestima i zaraznim bolestima. U avgustu 2018. godine, prvi lijek Patisiran na bazi siRNA- odobren je od strane FDA za liječenje polineuropatije zbog nasljedne transtiretinske amiloidoze (hATTR). Ovo je prekretnica odobrenja za terapiju zasnovanu na RNA-. siRNA je kratka dvolančana-RNA koja se može podijeliti u jednostruke niti i vezati za svoju unaprijed određenu ciljnu mRNA, uzrokujući razgradnju i razgradnju unaprijed određene ciljne mRNA, pa se naziva i terapija RNA interferencije (RNAi).
Patisiran je siRNA formulisana u LNP koja se vezuje za apolipoprotein E (APOE) receptor i apsorbuje se u ćelijama jetre. On dalje reže i razgrađuje mRNA koja kontroliše transtiretin protein interferencijom RNK, čime se smanjuje proizvodnja transtiretinskog proteina u cirkulaciji i njegovo taloženje u tkivima i organima. Kod pacijenata sa ATTR amiloidozom, pogrešno savijeni transtiretin protein akumulira se u različitim tkivima u tijelu, kao što su periferni živci i srce, uzrokujući oštećenje organa i tkiva, do neuropatije i kardiomiopatije. Do sada su, uz Patisiran, još tri RNAi lijeka odobrena za upotrebu u Sjedinjenim Državama za liječenje određenih rijetkih bolesti, kao što su akutna hepatična porfirija (AHP), primarna hiperoksalurija tipa 1 (PH1) i porodična hiperholesterolemija (HeFH) ili klinička aterosklerotična kardiovaskularna bolest (ASCVD).
U posljednjih nekoliko godina, terapija zasnovana na mRNA-postigla je briljantne rezultate u oblasti infektivnih bolesti, uključujući korištenje nukleozid-modificirane mRNA za imunološku terapiju protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV), citomegalovirusa (CMV), humanog papiloma virusa (HPV) i drugih infekcija.
Tokom ovog perioda, metoda in vitro transkripcije zasnovane na mRNA{0}} također je postepeno sazrijevala. Trenutno postoje dvije uobičajene i stabilne metode. Jedan je prijenos mRNA in vitro u pacijentove stanice, a zatim transfuziju tih stanica natrag pacijentu. Ova metoda se široko koristi u genskom inženjeringu, reprogramiranju gena ili ćelijskoj{4}}imunoterapiji za istraživanje raka. Druga metoda je direktna isporuka in vitro transkribovane mRNA za istraživanje liječenja tumora i infektivnih bolesti, tolerancije na alergije i drugih terapija zamjene proteina. Pored navedenih dostignuća u liječenju rijetkih bolesti, mRNA vakcine pokazuju i svoju visoku efikasnost i sigurnosne prednosti u smanjenju infekcije COVID-19 i prevenciji njene težine. U poređenju sa tradicionalnim vakcinama, sintetičke mRNA vakcine su efikasnije, nemaju rizik od integracije u ljudsku DNK i imaju prednosti kratkog razvojnog ciklusa, jednostavnog proizvodnog procesa i niske cene proizvodnje, što mRNA vakcine čini privlačnijim u stimulisanju imunog odgovora, smanjenju stope ili ozbiljnosti infekcije.
