U otkrivanju lijekova, in vitro rezultati imaju stvarnu težinu u odabiru kandidata. Biohemijska moć, ćelijska aktivnost, selektivnost i metabolička stabilnost opisuju kako se molekul ponaša u definisanom sistemu analize. Ono što ne opisuju je da li će taj molekul dostići odgovarajuću izloženost ili će proizvesti farmakološku aktivnost in vivo.
Ekstrapolacija in vitro podataka u ekspoziciju in vivo
Ta razlika je važnija jer se programi kreću dalje od konvencionalnih malih molekula u antitijela, konjugate antitijela{0}}lijekova (ADC), peptide i oligonukleotidne terapeutike.
In vitro testovi karakterišu jedan po jedan biološki ili fizičko-hemijski proces, u kontrolisanim uslovima. In vivo dispozicija lijeka odražava kombinovani učinak apsorpcije, distribucije, metabolizma, izlučivanja, izloženosti tkiva, angažmana cilja i farmakodinamike. Koliko svaki od njih doprinosi značajno varira između modaliteta droga.
Modalitet-Specifična dispozicija
Mikrozomalna stabilnost jetre je sama po sebi slab pokazatelj za sistemski klirens. Bubrežna i bilijarna eliminacija, aktivnost transportera, intestinalni metabolizam, vezivanje za proteine plazme, distribucija tkiva i oralna apsorpcija, sve to oblikuje posmatrani PK profil. Stabilnost hepatocita dodaje drugi skup podataka, ali mehanizmi ekstrahepatičnog klirensa ostaju izvan oba testa.
Terapeutika antitijela nalazi se u drugom okviru. Njihova dispozicija općenito nije određena metabolizmom posredovanim CYP{1}}; sistemska izloženost i farmakološka aktivnost su umjesto toga pod utjecajem recikliranja FcRn, ciljanog-posredovanog klirensa, distribucije tkiva, ekspresije cilja i molekularnih svojstava. Dug poluvijek{4}} plazme je kompatibilan sa lošom pokrivenošću mete na mjestu djelovanja.
ADC-ovi slažu nekoliko varijabli jednu na drugu. Nakon doziranja, izloženost antitijelima, stabilnost konjugata, cijepanje linkera, omjer lijeka{1}}prema-antitijela (DAR), oslobađanje korisnog opterećenja i formiranje metabolita sve se kreće u isto vrijeme. Ukupna antitijela je jedan broj u setu koji također uključujenetaknuti ADCi njegove farmakološki relevantne vrste, i ne može zamijeniti druge.
Peptidi i oligonukleotidi nailaze na verzije istog problema. Poluživot-peptida zavisi od enzimske degradacije, bubrežnog klirensa, vezivanja proteina i molekularnog dizajna, a duži poluživot-u plazmi ne kupuje proporcionalno produženje farmakodinamičke aktivnosti. Za oligonukleotide, koncentracija u plazmi često prati farmakološku aktivnost manje od distribucije tkiva, unutarćelijske izloženosti i trajne modulacije predviđene RNK ili proteinske mete.
Integracija PK sa PD krajnjim tačkama
Posljedica za dizajn studije je jednostavna:PK podatke treba čitati zajedno s dvije stvari, gdje lijek djeluje i koje molekularne vrste su farmakološki relevantne.
Pretklinički programi stoga čitajuPK uz PD krajnje tačke, izloženost tkiva, biomarkeri, angažman cilja i funkcionalni ishodi. Tamo gdje ih program treba, longitudinalno snimanje i kvantitativne procjene ponašanja dodaju očitavanja o progresiji bolesti, odgovoru tkiva, distribuciji lijeka ili funkcionalnim promjenama. Translaciona istraživačka platforma Prisys bez-primata (NHP) kombinujeNHP modeli bolestisa farmakologijom, PK/PD evaluacijom, imidžingom i drugim krajnjim tačkama studije, veličine prema ciljevima svakog pretkliničkog programa.
Integrisane studije postavljaju teže pitanje od toga da li kandidat proizvodi vidljivi efekat na životinjskom modelu. Oni testiraju kako je izloženost,angažman cilja, farmakodinamika, efikasnost i sigurnostodnose se jedni na druge i pojavljuju se translacijske nesigurnosti prije kliničkog razvoja.
In vitro podaci ostaju temelj otkrića lijekova. Ono što pretklinička istraživanja moraju utvrditi je povezanost između tih nalaza i in vivo izloženosti i farmakoloških efekata.
