Provođenje pretkliničkih procjena sigurnosti za ADC zahtijeva pridržavanje standarda dobre laboratorijske prakse (GLP), osim za neke istraživačke studije u ranim fazama razvoja, koje se mogu odvijati u ne-GLP uslovima ako je potrebno, sa jasno naznačenim uticajima na kvalitet podataka.
Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.specijalizirao se za pretkliničku i translacijsku evaluaciju novih tehnologija lijekova, fokusirajući se namodeli bolesti ne-primata (NHP).i vlasničke tehnike usklađene s međunarodnim farmaceutskim standardima. Služeći globalnim farmaceutskim kompanijama, biofarmaceutskim firmama, istraživačkim institutima, dobavljačima kliničke tehnologije i organizacijama za istraživanje i razvoj, Prisys Biotech nudi robusna rješenja za kliničku primjenu i translacijski napredak novih terapija. Kompanija koristi jedinstvenu platformu posvećenu NHP modelima za glavne ljudske bolesti, s ciljem da premosti istraživanje lijekova u ranoj-fazi sa kliničkim primjenama u industrijskom obimu.
1. Analiza formulacije ADC testa
ADC test uzorci treba da adekvatno predstavljaju atribute kvaliteta onih koji su namenjeni za klinička ispitivanja. Sveobuhvatni izvještaji o njihovim fizičko-hemijskim svojstvima trebaju uključivati informacije o izvoru, broju serije, čistoći, koncentraciji i sastavu. ADC lijek-o-odnos antitijela (DAR) značajno utiče na toksičnost; stoga, stabilnost DAR-a mora biti provjerena iu testnim otopinama prije primjene i tokom rukovanja. Koncentracije treba izmjeriti prije primjene, a DAR ponovo procijeniti ako uslovi dozvoljavaju.
2. Odabir životinjskih vrsta za studije sigurnosti ADC-a
Sastav ADC uključuje antitijelo, linker i citotoksični teret, kombinirajući karakteristike i bioloških i kemijskih lijekova. Stoga je odabir odgovarajućih životinjskih modela ključan, posebno onih s relevantnim receptorima ili antigenima za vezivanje ADC i farmakološku aktivnost. Ako glodari nisu prikladni, može se odabrati samo jedna vrsta primata koja nije -ljudska. Za nepoznate toksičnosti malih -molekula, kratkoročne- studije se mogu provesti na glodarima kako bi se uporedila toksičnost ADC prije i nakon konjugacije antitijela.
U slučajevima kada je identificirana samo jedna relevantna vrsta, mogu biti opravdane studije jedne-vrste. Ako ne postoji relevantna vrsta, mogu se koristiti alternativni molekuli ili životinjski modeli (kao što su transgene životinje koje eksprimiraju ljudske mete), ali rezultate treba pažljivo procijeniti u pogledu relevantnosti za ljude.
3. Opće studije toksičnosti
Standardne studije toksičnosti akutnih i ponovljenih{0}}doza pružaju osnovu za procjenu sigurnosti ADC-a. ADC studije općenito uključuju cijeli molekul, iako odvojene studije mogu procijeniti specifične komponente u zavisnosti od ciljanog angažmana. Ako je mala molekula odobrena ili ima dovoljno podataka o sigurnosti, izolirane studije možda neće biti potrebne. Međutim, novi ili nedovoljno -istraženi mali molekuli mogu zahtijevati samostalne studije toksičnosti, obično na glodarima, kako bi se procijenila toksičnost pri maksimalno podnošljivim dozama.
Zbog dugog poluživota -antitijela ADC, periodi posmatranja u studijama pojedinačne-doze mogu se produžiti kako bi se uhvatili odgođeni odgovori toksičnosti. Obično, studije ponavljanja{3}}doza ne traju duže od tri mjeseca.
4. Unakrsne{1}} studije reaktivnosti tkiva (TCR).
TCR studije nude uvid u vezivanje antitijela sa ciljnim i ne-ciljanim tkivima, iako su nedavne smjernice umanjile njihovu neophodnost zbog ograničenja ne-kliničke prediktivne vrijednosti. Regulatorni zahtjevi se razlikuju, ali TCR studije u ljudskim ili NHP tkivima su preporučljive za ADC sa novo modificiranim profilima distribucije kako bi se procijenili potencijalni efekti izvan cilja.
5. Toxicokinetics (TK) Studies
TK procjene su integrirane sa studijama toksičnosti, dajući podatke o izloženosti ADC-u i podržavajući odabir prve doze-kod-ljudi (FIH). TK mjerenja, uključujući slobodne male molekule i netaknute nivoe ADC, nude pogled na PK parametre i stabilnost in vivo. Kombinacija TK sa PK studijama je često praktična u modelima koji nisu -.
6. Procjena imunogenosti
Kako ADC-ovi uključuju komponente antitijela, oni mogu pokrenuti imunološki odgovor. Za procjenu imunogenosti preporučuje se-pristup testiranja na više nivoa-koji pokriva skrining, titeriranje, neutralizaciju i analizu podtipova-. Studije imunogenosti se obično provode zajedno sa studijama toksičnosti ponovljenih-doza, prikupljanjem uzoraka u različitim intervalima za analizu stvaranja anti-antitijela na lijekove (ADA).
7. Studije genotoksičnosti
Strukturna svojstva ADC-a impliciraju da rizik genetske toksičnosti uglavnom potiče od male molekule, tako da standardno testiranje genotoksičnosti samih ADC-a možda neće biti potrebno. Ako je mali molekul nov ili ima nesigurne mehanizme, potrebno je provesti sveobuhvatne procjene genotoksičnosti, fokusirajući se na relevantne komponente zasnovane na stabilnosti, aktivnosti i putevima razgradnje ADC.
8. Sigurnosna farmakologija
Za biološke lijekove protiv karcinoma, ICH smjernice općenito ne zahtijevaju samostalne sigurnosne farmakološke studije. Ako je mala molekula novi citotoksin, hERG testiranje može biti potrebno za procjenu potencijalne kardiotoksičnosti.
Prisys Biotech stoji na čelu biofarmaceutskih inovacija, posvećen uspostavljanju industrijske platforme za razvoj NHP modela za značajne ljudske bolesti. Podstičući saradnju u međunarodnim i domaćim sektorima, kao i projekte koje-finansira vlada, Prisys Biotech kombinuje naučna istraživanja sa industrijskim kapitalom kako bi ubrzala kliničku primjenu biomedicine. Ova posvećenost unapređenju biofarmaceutskog prevođenja stvara nove mogućnosti i tehnološku podršku za strateški rast industrije, naglašavajući ulogu Prisys Biotech kao ključnog igrača u globalnom ekosistemu znanosti o životu.
