Atopijski dermatitis (AD), također poznat kao atopijski ekcem, je kronični, uporni i rekurentni upalni poremećaj kože karakteriziran intenzivnim svrabom. AD je ne-fatalno stanje kože u smislu opterećenja bolesti. Njegova multifaktorska etiologija uključuje genetsku predispoziciju, imunološku disfunkciju, defekte epidermalne barijere i faktore okoline. Klinički, AD se manifestira upornim svrabom, eritemom, pucanjem i/ili suhoćom. Pretežno pogađa djecu u urbanim i razvijenim regijama, sa prevalencijom od 20% kod djece i 10% kod odraslih u razvijenim zemljama u posljednje tri decenije.
1 Patogeneza
Patogeneza AD uključuje disfunkciju epidermalne barijere, disbiozu mikrobioma kože i upalu. Poremećaj epidermalne barijere, često početni korak u razvoju AD, može biti rezultat alergena, iritansa, grebanja ili mutacija FLG gena. Disbioza, uključujući kolonizaciju ili infekcijuStaphylococcus aureusiliMalassezia, dodatno narušava barijeru, pokrećući upalne odgovore, posebno uključujući Th2-tip inflamatornih stanica.
Interleukini IL-33 i stromalni limfopoetin timusa (TSLP) izvedeni iz keratinocita{0}} regrutuju i aktiviraju inflamatorne ćelije tipa 2. Naknadno oslobađanje citokina poput IL-4, IL-13 i IL-31 pogoršava disfunkciju barijere, potiče svrab i nastavlja disbiozu. Th22 posredovana upala, koju pokreće IL-22, doprinosi abnormalnoj diferencijaciji keratinocita i epitelnoj hiperplaziji. Dodatni medijatori, uključujući IL-5, IL-17, IL-12 i IL-23, takođe su uključeni.
Napredak u razumijevanju patogeneze AD doveo je do razvoja inovativnih terapijskih ciljeva. Na primjer, Dupilumab, potpuno ljudsko monoklonsko antitijelo, inhibira IL-4 i IL-13 signalizaciju tako što se specifično vezuje za IL-4R podjedinicu njihovog zajedničkog receptorskog kompleksa. Tralokinumab (anti-IL-13), odobren od strane FDA i u EU, selektivno inhibira IL-13. Dodatno, JAK inhibitori kao što su Baricitinib, Upadacitinib i Abrocitinib su korišteni u liječenju AD. Nove terapije ciljaju na OX40, TSLP, IL-22, IL-33, IL-31, IL-12/23, IL-17, IgE i IL-5.
2 Konstrukcija životinjskih modela
Životinjski modeli su od neprocjenjive važnosti za istraživanje mehanizama bolesti i razvoj novih terapijskih strategija. RaznolikostAD modelisu utvrđene korištenjem životinja kao što su zečevi, pacovi, miševi, zamorci i psi. Miševi su posebno omiljeni zbog njihove isplativosti-, lakoće uspostavljanja modela i pogodnosti za genetsku manipulaciju.
Na osnovu indukcionih metoda, AD modeli se mogu kategorizirati kao:
- Spontani modeli:Visoka vjernost, ali skupa.
- Inducirani modeli:Isplativo-isplativo i široko se koristi za proučavanje patofiziologije i skrininga lijekova.
- Genetski modeli:Visoka ponovljivost, ali{0}}intenzivan resurs.
Među induciranim modelima, senzibilizatori kao što su OVA (ovalbumin), DNCB (2,4-dinitroklorobenzen), DNFB (2,4-dinitrofluorobenzen) iStaphylococcus aureussuperantigeni se obično koriste. Ispod su primjeri konstrukcije modela:
- OVA{0}}induciran AD model:Miševi primaju intraperitonealne injekcije od 10 µg OVA i 4 mg aluminijum hidroksida (200 µL) 0, 7. i 14. dana. Nakon depilacije, OVA{6}}natopljeni flasteri (1 cm²) se nanose na dorzalnu kožu sedam dana, zamjenjuju se nakon jedne sedmice dnevno,{8}
- DNCB-inducirani AD model:Depilirana dorzalna koža se senzibilizira sa 200 µL 1% otopine DNCB na dan. Nakon dvije sedmice, 200 µL 0,2% DNCB se nanosi dva puta sedmično tokom četiri sedmice.
3 Evaluacija efektivnosti modela
3.1 Kliničko bodovanje
Klinička opservacija kožnih lezija, uključujući eritem/hemoragiju, edem/papule, ekskoriaciju/eroziju i ljuštenje/suvoću, boduje se od 0 (ništa) do 3 (teško). Ukupni rezultati se kreću od 0 do 12, prilagođeni iz indeksa područja ekcema i ozbiljnosti (EASI).
3.2 Debljina uha
Za modele uha, mjerenja debljine uha služe kao indikator upale, dopunjujući kliničke rezultate za edem/papule.
3.3 Ponašanje grebanja
Učestalost češanja na zahvaćenim mjestima (uši ili stražnji dio) je dodatna metrika procjene.
3.4 Histopatologija
Histološka analiza otkriva patološke promjene kao što su hiperkeratoza, formiranje krasta, čirevi/erozije, epidermalna hiperplazija, dermalni inflamatorni infiltrati i vaskularna kongestija. Bojenje toluidin plavom se koristi za kvantifikaciju mastocita, koje karakteriziraju jajoliki oblici i gusto zbijene granule.
3.5 Analiza biomarkera
Procjena biomarkera uključuje povišene serumske nivoe IgE i citokina kao što su IL-4, IL-5 i IFN- .
4 Sažetak i Outlook
AD je značajan javnozdravstveni izazov sa složenom patogenezom. Uprkos značajnom napretku u posljednjih nekoliko godina, ostaju neriješena pitanja. Napredak u naučnom razumijevanju i tehnikama modeliranja obećava razvoj životinjskih modela koji bolje oponašaju ljudsku AD, olakšavajući istraživanje patogeneze i evaluaciju novih terapijskih ciljeva.
