Neinvazivno snimanje dodaje uzdužnu dimenziju studijama jetre neljudskih primata (NHP), ali različite tehnike MRI mjere različite biološke karakteristike. MRI-izvedena frakcija protonske gustine masti (MRI-PDFF) procjenjuje udio mobilnih protona koji se pripisuju masti u odnosu na kombinirani signal masti i vode. Kvantifikuje steatozu jetre; ne mjeri kolagen ilifibrozadirektno.Biopsija jetredaje tkivo za histopatologiju, uključujući stadijaciju fibroze, ali uzorkuje samo mali dio organa.
Što se tiče pitanja o fibrozi, interesantna mjera snimanja je orijentirana na fibrozu, kao što je MRE ukočenost jetre ili ekstracelularni volumen (ECV) izveden MRI, očitani uz biopsiju. PDFF nadopunjuje one krajnje točke kada je steatoza dio modela ili hipoteze liječenja.
Uskladite metodu snimanja sa krajnjom tačkom
MRI-PDFF je kvantitativna mjera masti u jetri. Koristan je kod dijeta i drugihsteatotični modeli jetrekada se u studiji postavlja pitanje mijenja li se jetrena mast tokom vremena ili kao odgovor na intervenciju. Promjena PDFF-a znači promjenu izmjerene frakcije masti. Samo po sebi to nije dokaz da je fibroza nazadovala ili napredovala.
MRE procjenjuje krutost tkiva zbog širenja mehanički induciranih posmičnih valova. Ukočenost jetre povezana je s fibrozom, ali mjerenje je indirektno i na nju utiču i drugi faktori, uključujući upalu, kongestiju, kolestazu, uslove sticanja i tehnički kvalitet. ECV izveden MRI je drugačiji parametar, generalno se izračunava iz mjerenja T1 prije i nakon kontrasta s korekcijom hematokrita. Ove dvije metode nisu zamjenjive.
Biopsija omogućava direktno ispitivanje uzorkovanog tkiva. U zavisnosti od protokola, patologija navodi stadijum fibroze, steatozu, upalu, baloniranje hepatocita, promene žučnih kanala i druge karakteristike. Histološki uzorci mali dio organa, a ne cijela jetra, a lokacija uzorkovanja, adekvatnost uzorka, bojenje, metoda bodovanja i varijabilnost čitača sve utiču na rezultat. U NHP studijama, ponovljeno uzorkovanje također mora biti opravdano dobrobiti životinja, proceduralnim opterećenjem i naučnom vrijednošću informacija.
Metode se razlikuju po tome šta mjere i kako rezultate treba tumačiti:
- MRI-PDFFmjeri frakciju masti u jetri. Kvantifikuje steatozu i njenu promjenu tokom vremena; ne kvantificira fibrozu direktno.
- MREprocjenjuje krutost tkiva uzrokovanu posmičnim talasom. Može podržati neinvazivnu procjenu fibroze tamo gdje je validirana, ali ukočenost je indirektna i nefibrotski faktori također utiču na nju.
- MRI-ECVprocjenjuje frakciju ekstracelularnog volumena pojačanog kontrastom. Njegova upotreba za procjenu fibroze je specifična za protokol i zahtijeva validaciju i nije zamjenjiva sa MRE.
- Biopsija sa histologijomkarakterizira karakteristike uzorkovanog tkiva jetre, uključujući stadij fibroze i ozljedu tkiva. Uzorkovanje je ograničeno, a bodovanje i ponovljivost zahtijevaju kontrolu.
Šta pokazuju studije NHP-a, a šta ne
Objavljeni rad NHP-a pruža primjere mjerenja jetre zasnovanih na magnetskoj rezonanciji u kombinaciji s histologijom, iako metode i modeli moraju biti precizno imenovani. U prospektivnoj studiji od 48cynomolgus majmuni, ECV jetre je mjeren kod životinja s nealkoholnim steatohepatitisom i upoređen sa histološkim stadijacijom fibroze. Ta studija je procijenila ECV izvedenu MRI; to nije validacija MRE ili MRI-PDFF za fibrozu.[1]
Kasniji izvještaj proučavao je 104 cynomolgus majmuna s biopsijom potvrđenom ranom fibrozom (F1) i 10 zdravih kontrola. Procijenio je MRI-ECV zajedno sa PDFF-om. Taj izvještaj je povezao ECV s ranom procjenom fibroze i PDFF s kvantifikacijom masti; PDFF je u korelaciji s komponentom histološke steatoze u NAFLD Activity Score (NAS). Rezultati podržavaju korištenje dvije MRI mjere za različite krajnje tačke u toj kohorti. Oni ne uspostavljaju PDFF kao mjeru fibroze i ne definiraju prenosive granične vrijednosti za druge vrste, modele bolesti, skenere ili laboratorije.[2]
Studije na ljudima pomažu objasniti namjeravanu razliku između modaliteta, ali nisu zamjena za NHP validaciju. Longitudinalna analiza kod pacijenata saNASH, na primjer, procijenio je MRE-ukočenost u odnosu na odgovor na fibrozu i MRI-PDFF protiv odgovora na steatozu, koristeći nalaze biopsije kao komparator. Autori su rezultate opisali kao preliminarne i pozvali na dalju evaluaciju.[3] Procjene ljudskog učinka nisu utvrđene operativne karakteristike NHP-a.
Biopsija ostaje informativna, ali nije referenca za cijelu jetru
Biopsija razlikuje karakteristike tkiva koje slikanje ne rješava i daje stadijum fibroze na osnovu unaprijed određenog sistema bodovanja. Takođe pomaže da se utvrdi da li model karakteriše uglavnom steatoza, steatohepatitis, holestatska povreda ili neka druga patologija. Biopsija jezgra, međutim, predstavlja mali uzorak tkiva. Fokalni uzorak možda ne odražava distribuciju lezija po jetri, a očigledna promjena između vremenskih tačaka može djelomično odražavati uzorkovanje ili varijaciju čitača.
Terminologija bodovanja je takođe važna. U uobičajeno korištenom okviru rezultata aktivnosti NAFLD-a, NAS je neponderisani zbir steatoze, lobularne upale i hepatocelularnog baloniranja. Fibroza se procjenjuje zasebno u širem histološkom sistemu bodovanja i nije dio ukupnog NAS-a.[4] Ako je fibroza primarna krajnja tačka, u protokolu treba navesti metodu stadija fibroze i izvijestiti je odvojeno od NAS-a.
Razmatranje dizajna studije za serijsku procjenu NHP
Etiologija modela treba da vodipaket za snimanje. Steatotični model ili model steatohepatitisa izazvan dijetom opravdava mjerenje PDFF-a zajedno s krajnjom točkom povezanom s fibrozom. Stenoza žučnih kanala ili model ligacije predstavlja holestatsku ozljedu i ne bi se trebalo pretpostaviti da reproducira metabolički steatohepatitis. U bilo kojoj od postavki, mjera koja radi u jednom modelu neće nužno raditi na isti način u drugom.
Kada se slikanje i biopsija koriste zajedno, protokol bi trebao definirati primarnu krajnju točku prije početka studije. Relevantni detalji uključuju vrstu i model, sekvencu snimanja i skener, vrijeme snimanja, stanje gladovanja i anestezije gdje je primjenjivo, regije od interesa, kriterije kvaliteta slike, lokaciju i vrijeme biopsije, histološke mrlje, metodu ocjenjivanja fibroze, zasljepljivanje čitača i plan analize. Ako se namjeravaju ponavljati mjerenja, bitna je i ponovljivost unutar životinje i očekivani biološki raspon promjene.
Upareno snimanje i histologija karakteriziraju kako se mjera snimanja odnosi na nalaze tkiva u određenom modelu. Taj odnos se mora procijeniti unaprijed određenim metodama i odgovarajućim rasponom težine bolesti. Sama korelacija ne utvrđuje da su dvije krajnje točke zamjenjive, ili da promjena slike predviđa promjenu fibroze u vezi s liječenjem.
Odabir krajnjih tačaka prema istraživačkom pitanju
Ako se primarno pitanje odnosi na masnoću jetre, MRI-PDFF je odgovarajuća krajnja tačka kvantitativnog snimanja, uz histologiju ili druge mjere specifične za studiju koje pružaju komplementaran kontekst. Ako se primarno pitanje odnosi na fibrozu, mjere usmjerene na fibrozu kao što su MRE ili MRI-ECV primjenjuju se samo kada to podržavaju protokol i model; histološka fibroza može biti uključena kao komparator tkiva. Ako se studija tiče i steatoze i fibroze, unaprijed odredite odvojene krajnje točke umjesto da ih kombinujete u jednu interpretaciju.
U istraživanju jetre NHP, izbor između snimanja i biopsije ovisi o pitanju, a ne o tome koja je metoda općenito bolja. Snimanje podržava ponavljano, neinvazivno mjerenje preko jetre; biopsija karakteriše uzorkovano tkivo. Vrijednost bilo koje metode ovisi o biološkoj krajnjoj točki, modelu bolesti, validacijskim dokazima i dizajnu studije. MRI-PDFF je mjera za masnoću jetre; zaključcima o fibrozi potrebni su dokazi specifični za fibrozu.
Reference
- Lyu L, Liu XL, Rui MP, et al.Vrijednosti ekstracelularne volumne frakcije jetre dobivene magnetnom rezonancom mogu kvantitativno odrediti fibrozu jetre: validacijska studija na majmunima s nealkoholnim steatohepatitisom.Evropska radiologija. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH, et al.磁共振细胞外容积分数联合PDFF成像在NAFLD食蟹猴模型中对早期肝脏纤维化的仴化的仴化的[Dijagnostička vrijednost MRI-ECV u kombinaciji s MRI-PDFF imidžingom za ranu fibrozu jetre u modelu NAFLD cynomolgus majmuna]. Kineski časopis za CT i MRI. 2024;(5):120–122. Dnevnik. (Članak na kineskom jeziku.)
- Jayakumar S, Middleton MS, Lawitz EJ, et al.Longitudinalne korelacije između MRE, MRI-PDFF i histologije jetre kod pacijenata sa nealkoholnim steatohepatitisom: Analiza podataka iz faze II ispitivanja selonsertiba.Časopis za hepatologiju. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al.Dizajn i validacija histološkog sistema bodovanja za nealkoholnu masnu bolest jetre.Hepatologija. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
