PK/PD zasnovana na slikanju u ne-primatima

Farmakokinetičke (PK) i farmakodinamičke (PD) studije opisuju kako se ispitivana terapija ponaša in vivo i kako se izlaganje odnosi na biološku aktivnost. U konvencionalnom pretkliničkom razvoju, PK se karakterizira kroz serijska mjerenja koncentracija lijeka u plazmi ili drugim biološkim matricama, koji daju parametre kao što su maksimalna koncentracija, izloženost tokom vremena, klirens i poluvrijeme -.

Sistemska izloženost, međutim, ne govori nam gdje lijek dospijeva u tijelo, koliko dugo ostaje u ciljnom tkivu ili da li se postiže dovoljno izlaganja na mjestu farmakološkog djelovanja.

Razmak je važan za terapije usmjerene na anatomski ograničena ili biološki složena tkiva, uključujući centralni nervni sistem (CNS), tumore, limfoidne organe i upaljena tkiva. Jedinjenje može pokazati adekvatnu izloženost plazmi dok slabo prodire u željeno ciljno tkivo; skromne sistemske koncentracije takođe mogu koegzistirati sa trajnim zadržavanjem tkiva ili angažovanjem cilja.

PK/PD pristupi zasnovani na{0}}ima, posebnomolekularno snimanje sa PET-om, ponudite drugi način za rješavanje ovih pitanja. Uz odgovarajuće dizajnirane radioaktivno označene markere ili kandidate za radioaktivno obilježene lijekove, istraživači mogu pratiti prostornu distribuciju i vremensko ponašanje spoja in vivo. U kombinaciji sa kinetičkim modeliranjem, ciljana{2}}specifična slika također može baciti svjetlo na izloženost tkiva, vezivanje receptora i farmakodinamički odgovor.

Kod ne-primata (NHP), pristupi zasnovani na-slikovanju su posebno korisni jer jedna studija može integrirati sistemski PK, distribuciju tkiva, biomarkere i funkcionalne krajnje tačke unutar fiziološki relevantnog modela velikih-životinja.

Tradicionalni PK u plazmi odgovara na specifično pitanje: kako se koncentracija lijeka u sistemskoj cirkulaciji mijenja tokom vremena?

Tipični parametri uključuju Cmax, Tmax, AUC, klirens i terminalni poluvijek{0}}. Ova mjerenja ostaju neophodna za karakterizaciju doze i analizu{2}}odgovora na izloženost.

Ograničenje je da je koncentracija u plazmi indirektna mjera izloženosti na većini tkiva.

Terapija usmjerena na CNS{0}}, na primjer, može proizvesti mjerljivu koncentraciju u plazmi dok slabo prolazi kroz krvno{1}}moždanu barijeru. Antitijelo ili drugi biološki lijek mogu pokazati produženu sistemsku izloženost dok se neravnomjerno distribuiraju po organima i ciljnim tkivima.

Ovo ukazuje na pravu razliku izmeđusistemsko izlaganjeimjesto--izlaganja radnji.

PK zasnovana na slikanju{0}} adresira dio ove prostorne dimenzije generiranjem serijskih mjerenja distribucije radiotracera unutar anatomski definisanih regija. PET, na primjer, može kvantificirati radioaktivnost unutar područja od interesa tokom vremena i, ovisno o tragaču i eksperimentalnom dizajnu, odvojiti specifični cilj-upijanje od nespecifične distribucije.

Rezultirajuća informacija nije samo još jedno mjerenje PK plazme. To je dimenzija-na nivou tkiva koja se može očitati zajedno sa konvencionalnim analizama plazme i tkiva.

Koristan način razmišljanja o ovome je:

PK u plazmi → sistemska izloženost

Snimanje PK → prostorna distribucija i kinetika tkiva

Ciljana slika → ciljano-vezivanje ili angažman

Snimanje PD → biološki odgovor ili funkcionalna promjena

Ova mjerenja su prije komplementarna nego zamjenjiva.

PK zasnovana na imidžu{0}} odnosi se na upotrebu in vivo imidžinga za karakterizaciju prostornog i vremenskog ponašanja označenog jedinjenja, tragača ili biološki relevantne sonde.

PET je dobro prikladan za ovu primjenu jer se radiotraceri mogu detektirati u vrlo niskim koncentracijama i mjeriti više puta tokom vremena. Ovisno o dizajnu studije, PET podaci mogu dati-biodistribucija cijelog tijela, tkivno{0}}specifično upijanje, vremenske{1}}krive aktivnosti i kinetički parametri.

Materijali platforme za molekularno snimanje u farmakokinetici translacionih istraživačkih grupa, biodistribuciji, angažovanju cilja i farmakodinamici kao međusobno povezanim primenama pretkliničkog snimanja. Oni također naglašavaju kvantitativnu, dinamičnu prirodu PET snimanja i njegov kontinuitetkliničko snimanjepristupi.

Uobičajeni tok rada PK snimanja može uključivati:

• Radioobilježavanje ili razvoj tragača
• Primjena označenog jedinjenja
• Dinamička ili serijska PET akvizicija
• Anatomska lokalizacija pomoću PET/CT ili PET/MRI
• Definicija područja tkiva i organa od interesa
• Generisanje krivulja vremenske{0}}aktivnosti
• Kinetičko modeliranje i kvantitativna analiza
• Integracija sa plazma PK i, gdje je prikladno, ex vivo mjerenja tkiva

Izbor između statičkog i dinamičkog snimanja zavisi od naučnog pitanja. Statički skenovi mogu okarakterizirati distribuciju tkiva u odabranim vremenskim tačkama, dok dinamička slika može pokazati stopu uzimanja, zadržavanja i čišćenja tkiva.

Za kvantitativne primjene mogu biti potrebne dodatne informacije kao što su arterijske ili venske ulazne funkcije, analiza metabolita, stabilnost traga i odgovarajuće odjeljenje ili grafičko modeliranje.

PK plazme i PK za snimanje se najbolje razumiju kao dva različita, preklapajuća mjerenja.

Ova razlika je važna kada se tumače slikovni podaci.

PET signal ne treba automatski čitati kao koncentraciju intaktnog matičnog lijeka u tkivu. Metabolizam radioobilježavanja, nespecifično vezivanje, aktivnost-bazeta krvi, stabilnost traga i djelomični-efekti volumena mogu utjecati na izmjereni signal, tako da je odgovarajuća validacija neophodna.

U dobro-dizajniranim studijama, slikovni podaci se integriraju sa PK plazme, analizom radiometabolita, ex vivo mjerenjima tkiva i farmakološkim testovima umjesto da se interpretiraju izolovano.

Snimanje također može doprinijeti farmakodinamičkoj procjeni.

Tradicionalna mjerenja PD uključuju cirkulirajuće biomarkere, citokine, aktivnost enzima, testove zauzetosti receptora, histopatologiju i funkcionalne bihevioralne krajnje tačke. Oni pružaju dokaz biološke aktivnosti, ali ne moraju uvijek pokazati gdje se javlja reakcija.

Farmakodinamika snimanja ili PD zasnovana na imidžingu- koristi molekularne ili fiziološke biomarkere za snimanje za karakterizaciju promjena povezanih s djelovanjem lijeka in vivo.

Ovisno o terapijskom mehanizmu, slikovna PD može uključivati:

• zauzetost receptora ili angažman cilja;
• promjene aktivnosti molekularnog puta;
• promjene u tkivnoj perfuziji ili metabolizmu;
• promjene u aktivnosti upale;
• strukturne ili funkcionalne promjene u vezi sa-bolešću;
• longitudinalne promjene u leziji ili karakteristikama organa.

Ovo daje translacionu sekvencu koja povezuje izlaganje sa farmakološkim učinkom:

Doza → Izloženost plazmi → Distribucija tkiva → Ciljni angažman → Biološki odgovor

Posmatranje nekoliko faza ove sekvence kod iste životinje posebno je korisno u NHP studijama.

PET je najkorisniji kada se ispitivana molekula ili farmakološki relevantni ligand može radioaktivno označiti bez značajnog mijenjanja njegovog biološkog ponašanja.

Uobičajeni radionuklidi uključuju¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu i⁸⁹Zr, sa izborom izotopa u zavisnosti od veličine molekula, biološkog poluživota-, prozora za snimanje i hemije označavanja. Referentni materijali za molekularno snimanje opisuju upotrebu različitih PET radionuklida za male molekule, peptide, proteine, antitijela i ćelije.

Za kratkotrajne-obilježivače malih-molekula, dinamički PET se može izvesti u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati. Za veće biološke lijekove kao što su antitijela, dugovječniji-radionuklidi kao što su npr⁸⁹Zr može podržati snimanje tokom nekoliko dana.

Ova fleksibilnost je važna za razvoj NHP lijekova jer različiti terapijski modaliteti imaju bitno različite profile distribucije i klirensa.

Ciljni{0}}specifični PET nudi informacije izvan pasivne biodistribucije. Ako se tragač selektivno veže za receptor, transporter, enzim ili drugu molekularnu metu, unos tkiva može biti povezan sa obiljem ili vezivanjem mete.

Kvantitativni kinetički pristupi mogu dodatno poboljšati interpretaciju.

Reprezentativni primjer NHP-a je kvantitativna PET studija CD4 bazena kod rezus makaka. Istražitelji su koristili^89Zr-obilježene anti-CD4 sonde i izvedene statičke slike kod 18 životinja, dok je podskupina podvrgnuta dinamičkom PET-u sa uzorkovanjem arterija, procjenom metabolita i kinetičkim modeliranjem. Studija je pokazala specifičan unos u limfne čvorove i slezinu i koristila je kvantitativnu kinetičku analizu za procjenu potencijala vezivanja CD4 receptora.

Primjer ilustruje ključni princip: slikanje se može pomaknuti dalje od vizuelne biodistribucije prema kvantitativnoj procjeni bioloških interakcija{0}}specifičnih za tkivo.

MRI i PET pružaju različite vrste informacija.

PET se koristi za molekularne i funkcionalne informacije, dok MRI pruža anatomsku karakterizaciju i karakterizaciju tkiva visoke{0}}rezolucije. Kombinacija ova dva modaliteta može poboljšati prostornu interpretaciju nalaza molekularne slike.

U istraživanju NHP, MRI može podržati:

• anatomska lokalizacija PET nalaza;
• volumetrijska i strukturna mjerenja;
• karakterizacija tkiva;
• mjerenja perfuzije i difuzije;
• longitudinalna procjena progresije bolesti;
• image-vođena isporuka i potvrda lokalne distribucije.

Prisysova platforma za kliničko snimanje uključuje MRI, CT, PET-CT i DSA, sa MRI aplikacijama uključujući perfuziju mozga, difuziju{1}}povezane slike i druge napredne pristupe post{2}}obradi.

Za studije isporuke lijekova u CNS, MRI igra drugačiju ulogu od konvencionalnog PK. Tokom MRI- vođenih procedura isporuke, na primjer, kontrastno sredstvo može poslužiti kao surogat marker za vizualizaciju distribucije infuzirane terapeutske formulacije. Ovo pokazuje prostornu pokrivenost infuzije, a ne direktno mjerenje koncentracije samog terapeutskog molekula.

Ova razlika je važna pri dizajniranju i tumačenju studija zasnovanih na{0}}ima.

Ne-primati su koristan srednji model za translacijsku farmakologiju zasnovanu na imidžingu- jer omogućavaju procjenu sistemske PK, molekularne slike, anatomske slike i funkcionalnih krajnjih tačaka u okviru velikog-sistema životinja.

Ovo je najvažnije za CNS terapije, biološke lijekove i druge modalitete gdje anatomska skala, vaskularna organizacija, dostupnost tkivu i molekularna distribucija cilja mogu utjecati na kliničko prevođenje.

Kombinacija NHP modela sa snimanjem takođe podržava longitudinalno ocjenjivanje. Umjesto da se oslanjaju isključivo na terminalno prikupljanje tkiva, istraživači mogu prikupiti serijske slikovne podatke od istih životinja u unaprijed definiranim fazama izloženosti lijeku ili progresije bolesti.

Ovaj longitudinalni dizajn može smanjiti ovisnost o poprečnim{0}}poređenjima i dati direktniji pogled na promjene tokom vremena.

Međutim, NHP snimanje ne treba tretirati kao zamjenu za konvencionalnu PK ili analizu tkiva. Najinformativniji dizajn studija integriše snimanje sa PK plazme, uzorkovanje tkiva gde je to potrebno, analizu biomarkera i farmakološke krajnje tačke.

PK/PD zasnovana na slikovnom{0}}u može doprinijeti nekoliko faza translacijskog razvoja lijeka.

Tokom optimizacije elektroda, snimanje može pomoći u poređenju molekula kandidata prema distribuciji tkiva ili lokalizaciji cilja.

Tokom pretkliničkih studija dokaza-o-konceptima, molekularna slika može pokazati da je biološki cilj prisutan, dostupan i moduliran tretmanom.

Za CNS programe, snimanje može pomoći u procjeni da li sistemska primjena rezultira mjerljivom izloženošću u relevantnim regijama mozga. Za ciljane biološke lijekove, imuno-PET može pomoći u karakterizaciji distribucije tkiva i ciljanog-upijanja.

Za programe ćelijske i genske terapije, snimanje može podržati studije praćenja ili distribucije kada je dostupna odgovarajuća strategija označavanja.

Okvir za molekularno snimanje postavlja biodistribuciju, farmakokinetiku, angažovanje cilja, farmakodinamiku, efikasnost i sigurnost unutar pretkliničkog radnog toka snimanja, s odgovarajućim aplikacijama koje se protežu na klinički razvoj kao što su odabir doze, dokaz mehanizma, odabir pacijenata i praćenje odgovora.

Vrijednost snimanja nije u tome što zamjenjuje postojeća PK/PD mjerenja, već u tome što povezuje mjerenja koja je inače teško prostorno povezati.

Nekoliko metodoloških faktora treba uzeti u obzir prije tumačenja podataka o izloženosti -izloženosti ili PD.

Prvo, radioaktivno obilježeno jedinjenje bi trebalo zadržati farmakološko ponašanje dovoljno slično neobilježenom matičnom spoju. Radioobilježavanje ne bi trebalo bitno promijeniti afinitet, molekularnu stabilnost ili distribuciju.

Drugo, treba okarakterisati metabolizam tragača. PET signal može odražavati matično jedinjenje, radioaktivno označene metabolite, nespecifično zadržavanje ili kombinaciju ovih komponenti.

Treće, kvantitativnu analizu treba uskladiti s biološkim pitanjem. SUV može dati praktičnu polu{1}}kvantitativnu mjeru, ali može biti potrebno rigoroznije kinetičko modeliranje kada je cilj procijeniti vezivanje receptora ili razlikovati specifično od nespecifičnog preuzimanja.

Četvrto, u idealnom slučaju, snimanje bi trebalo tumačiti zajedno s konvencionalnim PK i farmakološkim podacima. Koncentracija u plazmi, stabilnost radiotracera, ex vivo analiza tkiva, testovi receptora i funkcionalni biomarkeri mogu pružiti bitnu validaciju.

Konačno, anatomska ko{0}}registracija je posebno važna u malim ili heterogenim strukturama. Nalazi PET-a bez tačne anatomske lokalizacije mogu biti teški za interpretaciju, posebno u CNS studijama.

U Prisys-u, molekularna slika je inkorporirana u šira NHP translacijska istraživanja umjesto da se tretira kao izolovana krajnja točka snimanja. Translacioni istraživački centar kombinuje modele NHP bolesti sa kliničkim-ekvivalentnim modalitetima snimanja, PK/PD evaluacijom, analizom biomarkera, patologijom i drugim farmakološkim krajnjim tačkama.

Infrastruktura za snimanje uključuje PET-CT zajedno sa MRI, CT i DSA, što omogućava procjenu molekularnih, anatomskih i fizioloških nalaza u okviru istog translacijskog istraživačkog okvira.

U zavisnosti od cilja studije, integrisani dizajn može kombinovati:

PK plazma + PET biodistribucija + ciljna-specifična slika + MRI/CT anatomska procjena + farmakodinamički biomarkeri

Ova integracija je najvažnija kada centralno razvojno pitanje nije jednostavno da li lijek ulazi u cirkulaciju, već da li stiže do predviđenog tkiva, stupa u interakciju s relevantnom biološkom metom i proizvodi mjerljiv farmakološki odgovor.

Sve veća upotrebamolekularno snimanje u NHP istraživanjuprati pomak prema prostorno razriješenoj, longitudinalnoj farmakologiji.

Konvencionalna PK ostaje ključna za definisanje sistemske izloženosti. Snimanje dodaje drugu dimenziju, pokazujući gdje se nalazi signal za praćenje ili{1}}povezan sa drogom i kako se mijenja tokom vremena. Ciljno-specifična molekularna slika može povezati distribuciju tkiva sa dostupnošću receptora ili angažmanom cilja, dok funkcionalna slika nudi dodatne dokaze farmakodinamičkog efekta.

Smjer nije slika koja zamjenjuje konvencionalni PK/PD, već integriraniji okvir u kojem se sistemska izloženost, distribucija tkiva, molekularni ciljni angažman i funkcionalni odgovor čitaju zajedno.

Za translacijski razvoj lijekova, ovaj pristup je najvažniji za terapije gdje je odnos između izloženosti plazmi i izloženosti{0}}mjestu-djelovanja teško uspostaviti samo konvencionalnim uzorkovanjem.

PK/PD zasnovan na{0}}imaju pruža prostornu i uzdužnu dimenziju koja nadopunjuje konvencionalna farmakokinetička i farmakodinamička mjerenja.

PET može okarakterizirati-biodistribuciju cijelog tijela i kinetiku tkiva, dok-specifični tragovi mogu baciti svjetlo na molekularno vezivanje ili angažman cilja. MRI i drugi anatomski modaliteti snimanja pružaju strukturni kontekst potreban za tumačenje ovih molekularnih signala.

U NHP studijama, integrisanje slikanja sa PK plazme, biomarkerima, analizom tkiva i funkcionalnim krajnjim tačkama daje potpuniju karakterizaciju odnosa izlaganje – cilj – odgovor.

Centralni princip nije da slikanje zamjenjuje PK-baziranu na krvi. radije,plazma PK opisuje sistemsko izlaganje, dok slikanje može pomoći da se utvrdi kako se ta izloženost prevodi u distribuciju tkiva i -specifičnu farmakologiju. Ova razlika je sve važnija za CNS terapije, biološke lijekove, ciljane terapije i druge modalitete u kojima se izloženost tkiva ne može pouzdano zaključiti samo iz cirkulirajućih koncentracija.

Kontaktirajte Prisys Biotech

Preporučeno čitanje

Molekularno snimanje u NHP modelima za razvoj translacionih lijekova - Vijesti - Prisys

Kvantitativni PET ciljni angažman u NHP za CNS lijekove

Snimanje biodistribucije PET kod primata koji nisu ljudi

Biomarkeri molekularne slike: unapređenje translacionog istraživanja i razvoj lijekova

Zašto je NHP molekularna slika kritična za translacijske PET studije

Šta je molekularna slika i zašto je važna u razvoju lijekova?

NHP studije biodistribucije radionuklida: molekularna slika za translacioni razvoj lijekova