Za konvencionalni program malih molekula ili antitijela, početna doza u studiji prvi kod ljudi (FIH) obično se razmatra u odnosu na masovnu dozu, sistemsku izloženost, farmakologiju i toksikologiju. Radiofarmaceutski razvoj dodaje još jednu varijablu: primijenjena aktivnost određuje koliko se zračenja isporučuje tumoru i zdravim tkivima.
Za anaktinijum-225 (Ac-225) terapija, relevantno pitanje stoga nije samo koliko jedinjenja dospeva u cirkulaciju. Istraživači također moraju procijeniti gdje se radioaktivno obilježeni materijal akumulira, koliko dugo ostaje u svakom organu i koja apsorbirana doza zračenja može rezultirati. Odnosi doze između tumora i organa su važan dio ove procjene, ali se razmatraju zajedno s farmakološkim, toksičnim, proizvodnim i drugim nekliničkim dokazima.
Pretkliničkimolekularno snimanjemože pružiti dio ovih dokaza. Vektor za ciljanje može se označiti odgovarajućim radionuklidom za snimanje i nakon toga slijediti serijski PET ili SPECT snimak kod neljudskih primata (NHP). Rezultirajući podaci o vremenskoj aktivnosti na nivou organa mogu se koristiti za procjenu vremena boravka i podrškedozimetrijakalkulacije. Ovi podaci se zatim mogu skalirati na referentni ljudski model kako bi se dobila početna procjena aktivnosti Ac-225.
Ovaj članak je treći u nizu zasnovanom naPrisys Biotech webinar o molekularnim slikama. U prethodnom članku je opisanobiodistribucija cijelog tijela u NHPkoristeći serijsko snimanje i mjerenja %ID/g. Ti podaci o distribuciji mogu pružiti ulaz za radni tok dozimetrije, pod uslovom da su tragač, hemija označavanja, kvantifikacija slike i terapeutski konstrukt dovoljno uporedivi za namjeravanu analizu.
Zašto je za radiofarmaceutsko doziranje potrebno više od PK u plazmi
U konvencionalnom programu razvoja, sigurnosne granice zasnovane na izloženosti često se izvode iz PK parametara plazme kao što su površina ispod krive (AUC), maksimalna koncentracija i klirens, zajedno sa toksikološkim nalazima. Radiofarmaci zahtijevaju dodatnu procjenu aktivnosti povezane s tkivom i doze zračenja.
Ac-225 je radionuklid koji emituje alfa, sa fizičkim poluživotom od približno 10 dana. Alfa čestice imaju kratak raspon tkiva, obično reda veličine nekoliko dijametara ćelija, i talože svoju energiju blizu mjesta raspadanja. Kao rezultat toga, biološki učinak snažno ovisi o lokaciji i vremenu zadržavanja radionuklida. Organi koji ograničavaju aktivnost mogu uključivati bubrege, jetru, koštanu srž ili pljuvačne žlijezde, ovisno o ciljanom vektoru, kelatoru, formulaciji, putu primjene i biološkoj dispoziciji.
Prije nego što se pacijent liječi, razvojnom timu je potrebna procjena distribucije aktivnosti tokom vremena u organima relevantnim za efikasnost i sigurnost. U praksi, ovo zahtijeva krivulje vrijeme-aktivnost za ciljno tkivo i organe koji su pod rizikom. Terminalne studije tkiva mogu pružiti direktna mjerenja, ali svaka životinja općenito daje podatke iz jedne zakazane vremenske tačke. Puno radno vrijeme stoga zahtijeva nekoliko terminalnih grupa, a na mjerenja utječe varijabilnost među životinjama.
Snimanje velikih životinja dodaje uzdužnu komponentu in vivo. Ne otklanja potrebu za direktnim mjerenjem tkiva, ali može pokazati kako se aktivnost povezana s organima mijenja tokom vremena kod istog subjekta.
Kako se izvodi dozimetrija zasnovana na slici
Opći pristup je korištenje radionuklida za snimanje na istom, ili blisko podudarnom, ciljanom vektoru koji će nositi terapeutski radionuklid. Označeni ispitni proizvod se primjenjuje, često u masi traga u dizajnu mikrodoze, a životinje se podvrgavaju serijskom PET ili SPECT snimanju.
Izbor modaliteta snimanja i radionuklida zavisi od biološke kinetike vektora. Kratkoživi izotop može biti prikladan za male molekule sa brzom distribucijom i klirensom. Dugovječniji izotop može biti potreban za antitijelo ili drugi vektor sa sporijim unosom i zadržavanjem tkiva.
Serijske slike se obrađuju kako bi se procijenila aktivnost u unaprijed definiranim organima ili regijama od interesa. Rezultirajući podaci o aktivnostima na nivou organa se iscrtavaju tokom vremena i integriraju kako bi se procijenilo vrijeme boravka. Vrijeme zadržavanja se zatim kombinuje sa fizičkim karakteristikama raspada i podacima o emisiji predviđenog terapeutskog radionuklida, kao što je Ac-225, unutar modela apsorbovane doze.
Procjene NHP-a mogu se naknadno skalirati na referentni ljudski model. Ovaj korak uzima u obzir razlike u tjelesnoj masi, masi organa i, ovisno o modelu, drugim anatomskim parametrima. Izlaz je procijenjena apsorbirana doza po jedinici primijenjene aktivnosti za organe uključene u model. Može se koristiti za poređenje izloženosti ciljnog tkiva sa izlaganjem u organima koji mogu ograničiti aktivnost liječenja.
Proračun nije nezavisan od bioloških pretpostavki. To ovisi o kvaliteti slikovnih podataka, segmentaciji organa, kalibraciji, odabranom kinetičkom modelu, odnosu između slikovnog tragača i terapijskog konstrukta i tretmana nesigurnosti tokom skaliranja među vrstama.
Studija slučaja: serijski NHP SPECT i projekcija doze Ac-225
Projekcija ljudske doze i dozimetrija organa: serijsko SPECT snimanje u NHP sa Ac-225
Kako serijska molekularna slika kod primata neljudi može podržati dozimetriju organa i projekciju početne aktivnosti Ac-225?
U ovoj studiji slučaja s Prisys Biotech webinara, Prisys opisuje kako serijski SPECT imidž može pratiti distribuciju radioaktivno označenog testnog članka tokom vremena i pružiti podatke na nivou organa za procjenu vremena boravka i modeliranje apsorbirane doze.
Najvažnije studije:
- Radioaktivno označeni ispitni proizvod koji se daje intravenozno
- Serijski SPECT snimak koji se koristi za praćenje distribucije cijelog tijela
- Podaci o vremenskoj aktivnosti na nivou organa koji se koriste za procjenu vremena boravka
- NHP podaci skalirani na referentni ljudski model za projekciju aktivnosti Ac-225
Dozimetrija zasnovana na snimanju može povezati podatke o biodistribuciji sa procjenama apsorbovane doze na nivou organa. Rezultirajuća projekcija ostaje zavisna od surogata za snimanje, stabilnosti označavanja, dozimetrijskog modela, skaliranja među vrstama i komplementarnih nekliničkih i kliničkih dokaza.
Slučaj izPrisys Biotech Molecular Imaging platforma.
Molimo kontaktirajte:bd@prisysbiotech.com.
Webinar je opisao Prisys Biotech-ove NHP mogućnosti istraživanja i translacijeradiohemijai mogućnosti molekularne slike.
U prikazanom slučaju, radioaktivno označeni testni proizvod je davan intravenozno NHP-ima. Serijski SPECT snimak je zatim korišten za praćenje distribucije cijelog tijela tokom vremena. Podaci o aktivnosti na nivou organa analizirani su kako bi se podržao proračun dozimetrije radionuklida, a rezultati NHP-a su skalirani prema referentnom modelu ljudske tjelesne težine za projekciju aktivnosti Ac-225.
Isti skup slikovnih podataka može podržati dvije povezane analize. Prva je procjena biodistribucije, koja opisuje signal povezan sa organima i može uključivati mjerenja kao što je %ID/g. Druga je dozimetrijska analiza, koja koristi vremenski tok aktivnosti za procjenu vremena zadržavanja i apsorbirane doze. Ove analize su povezane, ali ne i zamjenjive. Rezultat biodistribucije nije automatski validirana procjena apsorbirane doze, a rezultat dozimetrije ostaje ovisan o pretpostavkama korištenim u proračunu.
Uzdužni dizajn takođe izbegava tretiranje svake vremenske tačke kao potpuno odvojenog posmatranja. Ponovljeno snimanje kod iste životinje može smanjiti doprinos varijacija između subjekata posmatranom vremenskom toku. Hoće li to smanjiti broj terminalnih životinja ovisi o ciljevima studije i o količini potrebne ex vivo potvrde.
Odabir surogata za snimanje
Selekcija radionuklida treba da prati očekivani biološki vremenski tok i hemiju ciljnog vektora. Istraživački tim treba da razmotri dva odvojena poluživota:
- fizički poluživot radionuklida za snimanje; i
- biološki poluživot označene molekule u krvi i tkivima.
Izotop za snimanje mora ostati uočljiv dovoljno dugo da uhvati relevantne faze distribucije i čišćenja. Na primjer, galij-68 ima fizički poluživot od oko 68 minuta. To može biti prikladno za neke brzo raspoređene molekule, ali normalno ne bi obuhvatilo kasniju kinetiku antitijela koje cirkulira danima ili sedmicama. Dugovječni radionuklidi, kao što je cirkonijum-89 za PET ili jod-125 za SPECT, mogu se uzeti u obzir za sporije biološke procese kada su hemija označavanja i dizajn studije prikladni. Fluor-18 može biti prikladan za jedinjenja sa bržom kinetikom.
Fizički poluživot je samo jedan dio odluke. Oznaka mora ostati povezana s vektorom za period koji se modelira, a postupak označavanja ne bi trebao materijalno promijeniti distribuciju vektora ili biološku aktivnost. Specifična aktivnost, radiohemijska čistoća, formulacija, stabilnost i odnos između slikovnog konstrukta i terapeutskog konstrukta zahtijevaju procjenu.
Surogat oznaka ne reproducira automatski ponašanje konstrukta označenog Ac-225. Razlike u radionuklidu, kelatoru, specifičnoj aktivnosti, molekularnom integritetu ili formulaciji mogu promijeniti distribuciju. Projekcija bi stoga trebala biti zasnovana na dokumentiranom obrazloženju uporedivosti, a ne samo na supstituciji izotopa.
Šta studija može da doprinese
Dozimetrijska studija zasnovana na slikama može pružiti:
- podaci o vremenskoj aktivnosti na nivou organa za ciljno tkivo i relevantne organe;
- procjene vremena zadržavanja i apsorbirane doze po jedinici primijenjene aktivnosti;
- poređenje izloženosti ciljanom tkivu s aktivnošću organa koji mogu ograničiti liječenje;
- informacije o biodistribuciji iz istog skupa podataka serijskog snimanja; i
- informacije koje se mogu uzeti u obzir uz PK, toksikološke, farmakološke i proizvodne podatke kada se ocjenjuje FIH aktivnost.
Vrijednost ovih rezultata ovisi o dizajnu studije i validaciji. Treba ih opisati kao procjene ili projekcije, a ne kao direktna mjerenja buduće doze pacijenta.
Ono što projekcija ne može sama utvrditi
Nekoliko izvora nesigurnosti treba da ostane vidljivo u tumačenju.
Prvo, projekcija zavisi od pretpostavke da slikovni tragač izveštava o distribuciji terapeutskog konstrukta. Razlika u stabilnosti etikete, kelaciji, formulaciji ili molekularnom integritetu može dovesti do neslaganja između snimljenog materijala i budućeg Ac-225 proizvoda.
Drugo, Ac-225 se raspada kroz lanac ćerki radionuklida. Nuklearni trzaj tokom alfa raspada može uticati na zadržavanje kćernih proizvoda u kelatoru i može dovesti do preraspodjele nekih kćeri nakon raspada. Snimanje roditeljskog vektora ne karakteriše u potpunosti distribuciju svakog ćerki izotopa. Preraspodjela i zadržavanje kćeri stoga zahtijevaju odvojeno razmatranje u modelu dozimetrije iu cjelokupnoj procjeni sigurnosti.
Treće, snimanje na nivou organa ne može riješiti mikrometarsku distribuciju energije alfa čestica unutar tkiva. Dvije regije unutar istog organa mogu primiti različite ćelijske doze čak i kada se njihova prosječna aktivnost organa čini sličnom. Mikrodozimetrija i ćelijska lokalizacija zahtijevaju metode izvan rutinskih PET ili SPECT.
Četvrto, skaliranje među vrstama je korak zasnovan na modelu. Anatomija i fiziologija NHP-a mogu pružiti koristan kontekst za neke programe, ali odnos NHP-a i čovjeka nije tačan. Mase organa, ekspresija receptora, metabolizam, bubrežno rukovanje i imunogenost mogu uticati na kliničku dispoziciju.
Iz ovih razloga, pretkliničku projekciju doze treba tretirati kao input za FIH planiranje. Klinička slika i farmakokinetička mjerenja nakon inicijalne primjene su potrebni da se procijeni koliko dobro pretklinička projekcija opisuje biodistribuciju pacijenta i da se preciziraju naknadne odluke o aktivnostima.
Zašto uključiti NHP u studije dozimetrije?
Studije glodara ostaju važne za ranu biodistribuciju, farmakologiju i toksikologiju. NHP mogu dodati informacije kada razvojno pitanje zavisi od anatomije veće životinje, vaskularnog pristupa, dimenzija organa, biologije receptora ili serijskog snimanja pod uslovima bližim planiranoj kliničkoj proceduri.
NHP snimanje može generirati ponovljena opažanja od iste životinje, što je korisno kada se procjenjuje oblik krivulje vrijeme-aktivnost organa. Također može pružiti kontekst cijelog tijela za organe koje je teško procijeniti samo na osnovu PK plazme. Ove prednosti ne čine podatke NHP-a univerzalno superiornim, a vrste treba odabrati prema cilju, vektoru, terapijskom mehanizmu, očekivanoj kinetici i regulatornoj strategiji.
Studije molekularne slike i dozimetrije u Prisys Biotech
Prisys Biotech podržava NHP molekularne imidžing studije koje mogu uključivati selekciju radioaktivnih oznaka, označavanje, serijski PET/CT ili SPECT/CT, analizu slike na nivou organa i integraciju sa PK, biomarkerom, farmakologijom i procjenom sigurnosti. Webinar je opisao radiohemiju, označavanje izotopa, pripremu nakon označavanja, pročišćavanje i postupke kontrole kvaliteta.
Odgovarajući tok rada ovisi o testnom članku i razvojnom pitanju. Prije nego što studija počne, tim bi trebao definirati terapijski konstrukt, surogat za snimanje, hemiju označavanja, očekivani kinetički prozor, organe od interesa, metodu kvantifikacije slike, plan potvrde ex vivo i model koji se koristi za ljudsko skaliranje.
Za program Ac-225, svrha studije je da se izgradi lanac dokaza koji se može pratiti od distribucije radioaktivno obeleženih vektora do vremena zadržavanja i procene apsorbovane doze. Konačna odluka o aktivnosti tada mora uključiti ove informacije sa širim nekliničkim i kliničkim skupom podataka.
Zaključak
Serijsko molekularno snimanje u NHP-ima može podržati razvoj projekcije aktivnosti Ac-225 pružanjem podataka o distribuciji na nivou organa tokom vremena. Kada je uređaj za praćenje imidžinga dovoljno uporediv sa terapijskim konstruktom, ovi podaci se mogu koristiti za procjenu vremena boravka i informiranje o proračunima apsorbirane doze nakon skaliranja na referentni ljudski model.
Pristup ima jasne granice. Ne mjeri direktno buduću dozu pacijenta, u potpunosti karakterizira preraspodjelu radionuklida kćeri, ne razrješava ćelijsku dozu alfa-čestica ili eliminira nesigurnost u skaliranju među vrstama. Najkorisniji je kao jedan dio integriranog programa koji uključuje radiohemiju, validaciju slike, PK, biodistribuciju, dozimetrijsko modeliranje, toksikologiju, farmakologiju i rano kliničko snimanje.
Često postavljana pitanja
P: Zašto se umjesto samog Ac-225 koristi zamjenski izotop za snimanje?
O: Ac-225 općenito nije odabran kao primarni radionuklid za rutinsko kvantitativno snimanje kinetike cijelog tijela. Surogatni izotop za snimanje na istom ili blisko podudarnom vektoru ciljanja može pružiti podatke vremenske aktivnosti potrebne za dozimetrijski model. Odnos između surogata i terapeutskog konstrukta mora se procijeniti, a ne pretpostaviti.
P: Kako se podaci NHP slikanja skaliraju na ljude?
O: Krivulje vrijeme-aktivnost organa su integrirane za procjenu vremena boravka. Karakteristike raspada i emisije terapijskih radionuklida se zatim primenjuju u modelu apsorbovane doze. Rezultirajuće NHP procjene se skaliraju na referentni ljudski model koristeći parametre kao što su tjelesna masa i masa organa, zajedno sa pretpostavkama odabranog modela.
P: Koji je izotop za snimanje prikladan za surogat?
O: Izbor ovisi o molekularnoj kinetici, očekivanom prozoru za zadržavanje tkiva, hemiji označavanja, modalitetu snimanja i ciljevima istraživanja. Kraće živeći izotopi mogu odgovarati malim molekulima koji se brzo distribuiraju, dok dugovječni izotopi mogu biti prikladniji za antitijela ili druge vektore koji se sporo distribuiraju. Izotop također mora ostati povezan s vektorom za period koji se modelira.
P: Može li jedna studija snimanja podržati i biodistribuciju i dozimetriju?
O: Može, ako su raspored akvizicije, kalibracija, analiza slike i kvalitet podataka prikladni za obje svrhe. Iste serijske slike mogu pružiti podatke o aktivnostima vezanim za organe za biodistribuciju i vremenski tok potreban za izračunavanje vremena boravka. Ovo su zasebne analize i treba ih posebno validirati.
P: Koje su glavne nesigurnosti u projekciji doze Ac-225?
O: Važne nesigurnosti uključuju uporedivost surogata za snimanje i terapeutskog konstrukta, stabilnost etikete, redistribuciju kćer-radionuklida, segmentaciju i kalibraciju organa, model dozimetrije i skaliranje među vrstama. Rano kliničko snimanje i PK su potrebni za procjenu projekcije kod pacijenata.
