Odabir kontrolne grupe oblikuje koliki dioNHP farmakologijastudija se može tumačiti. Procene efikasnosti, farmakodinamičke (PD) krajnje tačke i analize izloženosti-odgovora zavise od toga da li kontrolna grupa daje odgovarajuću referencu za promene uočene kod tretiranih životinja.
Uočena promjena u pretkliničkoj studiji sama po sebi ne ukazuje na učinak specifičan za lijek. Progresija bolesti, primjena vozila, hirurške procedure, rukovanje stresom i uobičajena biološka varijabilnost - sve to pokreće rezultate studije. Bez definirane strategije kontrole, ove utjecaje je teško odvojiti od farmakološke aktivnosti lijeka kandidata.
NHP studije otežavaju izbor. Broj životinja je ograničen, pojedinci se razlikuju na početku, a protokoli često uključuju indukciju bolesti, invazivne procedure ili ponovljene longitudinalne procjene. Kontrolna grupa koja se ne bavi relevantnim izvorom pristrasnosti smanjuje interpretabilnost, čak i kada su procedure i testovi inače ispravni.
Pitanje dizajna je koji su izvori pristranosti važni za pitanje studije i koja strategija kontrole ih pokriva.
2. Koje se vrste kontrolnih grupa koriste u NHP farmakološkim studijama?
Intervencija, model bolesti i planirane krajnje tačke određuju kontrolnu grupu. Kontrole vozila, kontrole usklađene sa bolestima i lažne kontrole pokrivaju različite izvore varijabilnosti, a studije ih često kombinuju.
Kontrole vozila
Kontrolni nosač prima komponente formulacije i proceduru davanja koja se koristi u tretiranoj grupi, bez aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Grupa odvaja efekte vezane za lijek od efekata formulacije ili procesa primjene.
Kontrole vozila su najvažnije za injekcijske biološke lijekove, formulacije malih molekula, intratekalnu primjenu i druge puteve isporuke gdje ekscipijenti, puferi, volumen ili put ubrizgavanja utječu na izmjerenu krajnju točku.
Razmislite o ispitivanom spoju koji se daje intracerebralnom injekcijom. Strategija kontrole mora voditi računa o dostavnom vozilu i postupku. Da li je potrebna i posebna lažna grupa zavisi od eksperimentalnog pitanja.
Kontrole usklađene sa bolestima
Kontrole usklađene s bolestima daju referencu za životinje koje nose bolest ili su bile podvrgnute modelnoj indukciji. Oni su pravi komparator kada se efekti liječenja moraju odvojiti od progresije bolesti, spontanih varijacija ili fizioloških posljedica indukcije modela.
U NHPzatajenje srcastudija, životinje koje primaju indukcionu promjenu srčane funkcije na osnovu modela pejsinga tokom vremena. Kontrolna grupa koja se podudara sa bolestima karakteriše tu putanju nezavisno od ispitivanog tretmana.
Aokluzija srednje cerebralne arterije (MCAO)studija o moždanom udaru postavlja isto pitanje. Neurološki ishodi zavise od karakteristika lezije, osnovnog funkcionalnog deficita i oporavka nakon zahvata. Uspoređujući tretirane životinje samo sa zdravim životinjama, učinak liječenja ostaje povezan s lezijom.
Kontrole koje odgovaraju bolestima nisu uvijek neliječene životinje. Komparator proizlazi iz intervencije i cilja studije, te iz toga da li se pitanje odnosi na efikasnost protiv stanja bolesti, protiv primjene nosača ili protiv utvrđenog tretmana.
Lažne kontrole
Lažne kontrole se primjenjuju kada sama procedura pomjeri krajnje točke. Lažni postupak reproducira proceduralne komponente bez intervencije namijenjene stvaranju eksperimentalnog efekta.
Hirurške NHP studije nose proceduralne faktore kao što su anestezija, izloženost tkiva, hirurška manipulacija, postoperativna njega i oporavak. ZaCNS isporuka vođena slikom, dizajn takođe može morati da odvoji efekte postupka isporuke od efekata primenjenog agensa.
Nije za svaku hiruršku ili interventnu studiju potrebna lažna grupa. Grupa zarađuje svoje mjesto kada su proceduralni efekti materijalni za primarno pitanje i kada su dodatne životinje znanstveno i etički opravdane.
3. Kako bi istraživači trebali odabrati odgovarajuću strategiju kontrole?
Počnite od primarnog naučnog pitanja, a ne od liste tipova kontrola.
Predviđeno poređenje je prvo. Studija farmakološkog efekta jedinjenja obično zahteva kontrolu nosača. Studija koja postavlja pitanje da li terapija mijenja progresiju bolesti obično zahtijeva komparator koji odgovara bolesti. Tamo gdje bi hirurška manipulacija mogla sama utjecati na ishod, u dizajn ulazi lažna procedura.
Zatim identificirajte zbunjujuće izvore. Koji faktori mogu promijeniti primarne krajnje tačke bez ikakvog liječenja? Kandidati uključuju ozbiljnost bolesti, početnu funkciju organa, izloženost prethodnom tretmanu, efekte formulacije, proceduralne povrede i razlike u rasporedu posmatranja.
Izvodljivost zatvara odluku. NHP studije troše značajne resurse i podižu etičke obaveze. Kontrolna grupa poboljšava interpretabilnost kada riješi specifičnu naučnu nesigurnost; nepotrebna grupa dodaje životinje bez proporcionalnog naučnog povratka. Obrazložite veličinu uzorka i raspodjelu grupe u odnosu na primarnu krajnju tačku, očekivanu varijabilnost i ciljeve studije.
Pitanje dizajna se mijenja s ciljem studije.
|
Cilj studije ili potencijalni zbunjujuće
|
Kontrolna strategija koju treba razmotriti
|
Ključno pitanje dizajna
|
|
Razlikovati efekte API-ja od efekata formulacije
|
Kontrola vozila
|
Da li kontrola odgovara proceduri formulacije i administracije?
|
|
Procijenite efikasnost u utvrđenom modelu bolesti
|
Kontrola usklađenosti sa bolestima
|
Da li su status bolesti i anamneza indukcije modela dovoljno uporedivi?
|
|
Odvojite proceduralne efekte od efekata tretmana
|
Lažna kontrola
|
Koje bi proceduralne komponente mogle nezavisno uticati na krajnje tačke?
|
|
Procijenite promjene u odnosu na početnu vrijednost tokom vremena
|
Osnovna procjena i odgovarajući paralelni komparator
|
Može li prirodna progresija ili vremenski zavisna varijacija objasniti uočene promjene?
|
|
Uporedite kandidatski tretman sa postojećom terapijom
|
Aktivni komparator, gdje je to opravdano
|
Je li poređenje osmišljeno oko željene efikasnosti ili farmakološkog pitanja?
|
Ove strategije se kombinuju. Studiji će možda biti potrebna kontrola nosača usklađena sa bolestima zajedno sa lažnom grupom kada i efekti formulacije i proceduralni efekti utiču na tumačenje efikasnosti. Naučno pitanje postavlja dizajn, a iz njega proizlazi broj kontrolnih grupa.
4. Standardizacija: izvan izbora kontrolne grupe
Odabir vrste kontrole je prvi korak. Liječene i kontrolne životinje i dalje se razlikuju ako osnovne karakteristike, procedure ispitivanja ili procjene krajnjih točaka nisu standardizirane.
Osnovne karakteristike i alokacija životinja
Starost, pol, tjelesna težina, osnovna fiziološka mjerenja i težina bolesti utiču na farmakološke ishode. Tamo gdje su ovi važni, oni spadaju u alokaciju životinja i u procjenu uporedivosti grupa.
U modelima bolesti, anamneza indukcije modela i težina fenotipa imaju posebnu težinu. Životinje koje prolaze kroz nominalno identične indukcione procedure ne završavaju s ekvivalentnim bolesnim stanjima. Osnovna slika, funkcionalna mjerenja i krajnje tačke specifične za model karakteriziraju tu varijabilnost prije dodjele tretmana.
Stanovanje, rukovanje i uzgoj
Uslovi okoline i upravljanje životinjama utiču na fiziološka merenja i merenja ponašanja. Razlike u rukovanju, uređenju smještaja, obogaćivanju, rasporedu hranjenja ili uvjetima posmatranja dodaju varijabilnost krajnjim točkama povezanim sa stresom, imunološkim, metaboličkim i bihevioralnim.
Upravljajte ovim faktorima dosljedno tamo gdje to dopuštaju nauka i dobrobit. Standardizacija prestaje da nameće identične uslove u odnosu na zahteve blagostanja. Socijalno stanovanje i druge odluke o uzgoju slijede primjenjive standarde dobrobiti i individualnu veterinarsku procjenu.
Procedure studije i procjena krajnje tačke
Doziranje, uzimanje uzoraka, slikanje, opservacija ponašanja i postoperativna njega prate uporedive procedure u svim liječenim i kontrolnim grupama, osim gdje je razlika suštinska za intervenciju koja se procjenjuje.
Tajming je najvažniji u longitudinalnim studijama. Rasporedi uzorkovanja PK/PD, procene ponašanja, vremenske tačke snimanja i merenja biomarkera treba da budu u skladu sa ciljevima studije, tako da se grupne razlike mogu očitati u odnosu na uporedive vremenske reference.
Zasljepljivanje procjenitelja krajnjih tačaka, gdje je to izvodljivo, smanjuje pristrasnost mjerenja. Unaprijed specificirani kriteriji evaluacije i konzistentne metode obrade podataka podržavaju ponovljivost.
5. Zašto je dizajn kontrolne grupe važan za NHP translacionu farmakologiju
Istraživači se okreću NHP studijama kada se farmakološki odgovor mora mjeriti u vrsti s relevantnim sličnostima s ljudskom biologijom. Vrijednost tog izbora počiva na eksperimentalnom dizajnu i relevantnosti krajnje tačke. Sličnost vrsta sama po sebi ne garantuje kliničku prediktivnost.
Odgovarajuća strategija kontrole odvaja promjene povezane s liječenjem od progresije bolesti i proceduralnih efekata. To razdvajanje je važno za funkcionalne ishode, biomarkere za snimanje, cirkulirajuće biomarkere i odnose izloženost-odgovor.
MRI karakterizira razvoj lezija i longitudinalne promjene u modelima bolesti CNS-a. Bez odgovarajuće referentne grupe i dosljednih procedura snimanja, uočene razlike mogu odražavati varijacije u osnovnoj ozbiljnosti bolesti ili prirodnom oporavku umjesto efekta liječenja.
Krajnje tačke ponašanja nose isti rizik. Kod neuroloških bolesti ilipruritusstudije, kretanje i ponašanje pri grebanju odgovaraju na rukovanje, uslove okoline i vreme posmatranja. Standardizovane procedure procene i istovremene kontrole poboljšavaju čitanje ovih krajnjih tačaka.
PK/PD analiza ovisi o istoj logici. Izloženost lijekovima i promjena farmakodinamičkog odgovora s osnovnim fiziološkim razlikama, stanjem bolesti, postupcima primjene i rasporedom uzorkovanja. Odgovarajući komparatori, postavljeni u odnosu na definisani plan uzorkovanja i analize, omogućavaju istraživačima da procijene da li odgovor odgovara predloženom farmakološkom mehanizmu.
Rastu ulozi za biološke lijekove, genske terapije i intervencije koje koriste specijalizirane procedure isporuke. U tim programima, odvajanje efekta agensa od efekta njegove formulacije ili metode isporuke često je samo pitanje proučavanja.
6. Primjena principa kontrolne grupe u NHP studijama u Prisys
Prisys Biotechnologies dizajnira NHP farmakološke studije oko karakterizacije modela bolesti, longitudinalne procjene krajnje tačke,kliničko snimanjei evaluacija ponašanja, u skladu sa zahtjevima istraživačkog programa.
Izbor kontrolne grupe pripada razvoju protokola, pored primarne krajnje tačke, metode indukcije modela, puta administracije, rasporeda uzorkovanja i plana statističke analize.
Studije CNS-a koje koriste stereotaksičnu isporuku ili druge invazivne procedure trebaju dizajn za rješavanje proceduralnih efekata odvojeno od aktivnosti specifičnih za lijek. Kardiovaskularne studije ovise o osnovnoj srčanoj funkciji i o tome kako inducirani fenotip napreduje. Farmakologija ponašanja ima koristi od konzistentnih uslova posmatranja i objektivnih definicija krajnjih tačaka, koje održavaju uporedivim tretman i kontrolne grupe.
Prisys vodi AAALAC akreditiranu NHP istraživačku ustanovu i pruža mogućnosti farmakoloških studija podržane infrastrukturom kliničkog snimanja, uključujući MRI, CT i DSA. Tamo gdje ciljevi studije to zahtijevaju, ta infrastruktura podržava karakterizaciju modela i longitudinalnu procjenu.
Sama strategija kontrole je postavljena proučavanje po studiju. Nijedan dizajn ne odgovara svakom NHP modelu, terapijskom modalitetu ili istraživačkom cilju.
7. Praktična razmatranja za budući dizajn NHP studija
Pretklinički programi sve više kombinuju longitudinalno snimanje,kvantitativna analiza ponašanjai integrisanu procjenu biomarkera. Dizajn kontrolne grupe ostaje centralni za tumačenje rezultujućih skupova podataka.
Radno pitanje je koji izvori varijacija dominiraju namjeravanim zaključkom. Kvalitet studije dolazi od komparatora koji se bave glavnim zbunjujućim; broj kontrolnih grupa je sekundaran.
Za NHP farmakologiju, to znači rano definiranje primarnog poređenja, karakteriziranje osnovnog statusa bolesti gdje je to potrebno, standardiziranje procedura i procjena krajnjih tačaka, te izgradnju plana analize oko strukture eksperimentalnog dizajna.
Svaka od ovih odluka je najjeftinija u fazi protokola. Kada je prikupljanje podataka u toku, komparator koji nedostaje obično se ne može ispraviti.
Često postavljana pitanja
P: 1. Koja je najprikladnija kontrolna grupa za NHP farmakološku studiju?
O: Ne postoji univerzalno odgovarajuća kontrolna grupa. Kontrole vozila pomažu da se izoluju efekti povezani sa API-jem, kontrole koje se podudaraju sa bolestima pružaju referencu za procenu efekata lečenja u modelu bolesti, a lažne kontrole pomažu da se razlikuju proceduralni efekti od efekata specifičnih za intervenciju. Izbor zavisi od primarne krajnje tačke, puta primene, metode indukcije modela i naučnog pitanja.
P: 2. Mogu li zdravi NHP poslužiti kao kontrola u studijama modela bolesti?
O: Zdrave životinje mogu pružiti korisne referentne podatke za razumijevanje normalnih fizioloških vrijednosti ili razlike između zdravog i bolesnog stanja. Oni općenito ne mogu zamijeniti odgovarajuću istodobnu kontrolu usklađenu s bolestima kada je cilj utvrditi da li liječenje modificira progresiju bolesti ili preokrene utvrđeni patološki fenotip.
P: 3. Kada je lažna kontrola neophodna u NHP studijama?
O: Lažnu kontrolu treba razmotriti kada anestezija, operacija, manipulacija tkivom ili druga proceduralna komponenta mogu nezavisno uticati na primarne krajnje tačke. Njegovo uključivanje treba da bude opravdano naučnim pitanjem, očekivanim proceduralnim efektima, etičkim razmatranjima i izvodljivosti dizajna studije.
P: 4. Kako istraživači mogu smanjiti varijabilnost između NHP tretmana i kontrolnih grupa?
O: Istraživači mogu poboljšati uporedivost kroz odgovarajuću alokaciju životinja, karakterizaciju osnovne linije, dosljedne procedure ispitivanja, standardizirane procjene krajnjih točaka i slijepu evaluaciju gdje je to izvodljivo. Ozbiljnost bolesti, povijest indukcije modela, uslovi smještaja, vrijeme prikupljanja uzoraka i metode obrade podataka također treba uzeti u obzir kada je to relevantno za studiju.
P: 5. Kako odabir kontrolne grupe utiče na interpretaciju PK/PD?
O: Kontrolne grupe pružaju kontekst za tumačenje farmakodinamičkih promjena i za razlikovanje efekata povezanih s liječenjem od varijacija u pozadini ili odgovora povezanih s procedurom. Tumačenje PK/PD takođe zavisi od odgovarajućeg rasporeda uzorkovanja, pouzdanih bioanalitičkih merenja i razmatranja razlika u stanju bolesti i početnoj fiziologiji. Kontrolna grupa sama po sebi ne može riješiti sve izvore nesigurnosti u analizi izloženosti-odgovora.
