29. oktobar ove godine je 18. Svjetski dan borbe protiv moždanog udara.
Moždani udar, poznat i kao moždani udar, postao je ozbiljna bolest koja ugrožava zdravlje širom svijeta. Prema definiciji Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), moždani udar je cerebrovaskularna bolest koja uzrokuje fokalnu ili globalnu disfunkciju nervnog tkiva zbog oštećenja moždanih krvnih sudova. Kliničke studije su pokazale da se moždani udar obično dijeli na ishemijski i hemoragijski, od kojih su 80%-85% ishemijski moždani udar: aterosklerotski plakovi u cervikalnim i proksimalnim intrakranijalnim velikim žilama su glavni uzroci (30%-43 %), zatim dijabetes i hipertenzija uzrokovana kardiogenom cerebralnom embolijom (20%-30%), lakunarni cerebralni infarkt (10%-23%) i ekstrakranijalne vaskularne lezije (2%-11% ).
Patofiziologija i medikamentozna terapija ishemijskog moždanog udara
Ishemijski moždani udar uglavnom inducira niz ishemijskih kaskadnih reakcija u neurovaskularnoj jedinici (NVU) (uključujući ekscitatornu toksičnost aminokiselina, oksidativni (azotni) stres i postishemičnu upalu, itd.), što rezultira oštećenjem neurona, pa čak i djelomičnom apoptozom smrti stanice, na kraju izazivajući abnormalnu funkciju mozga. NVU se sastoji od neurona, neuroglijalnih ćelija, vaskularnih ćelija (endotelne ćelije, periciti, ćelije glatkih mišića) i bazalne membrane. Ove stanice međusobno djeluju kako bi regulirale protok hranjivih tvari između intersticijskih prostora i cerebralnog krvotoka, održavale i popravljale mijelin, čiste metaboličke produkte, čime se postižu i održavaju normalne funkcije mozga.
Kada dođe do ishemije, različiti stupnjevi oštećenja se javljaju u različitim dijelovima NVU ćelija, izazivajući fiziološke i biohemijske abnormalnosti neuronskih ćelija. Neke apoptotske ćelije mogu napredovati do žarišta infarkta, dok oštećeni neuroni oko žarišta infarkta mogu imati fiziološke i biohemijske abnormalnosti i funkcionalno oštećenje, ali još nisu umrle, a blagovremena niska perfuzija može poboljšati njihov status ozljede i vratiti normalnost. Ovaj dio neurona koji još uvijek može poboljšati svoju funkciju uz blagovremeno spašavanje općenito se naziva "ishemijska polusjena". Na osnovu toga, ključna točka liječenja akutnog infarkta mozga su različite mjere bazirane na vaskularnoj rekanalizaciji za spašavanje ishemijske penumbre.
Tretman vaskularne rekanalizacije uglavnom uključuje intravensku trombolizu i endovaskularnu trombektomiju, itd., pored razumnog upravljanja krvnim tlakom, šećerom u krvi, tjelesnom temperaturom, pravovremenom antiagregacijom, antikoagulacijom, poboljšanjem kolateralne cirkulacije i drugim mjerama za poboljšanje perfuzije krvotoka. Posljednjih godina, "neuronska zaštita", odnosno zaštitna intervencija na različitim moždanim stanicama i višeciljanim putevima uključenim u ishemijske kaskadne reakcije u NUv, postala je žarište za razvoj lijekova protiv moždanog udara sa mikrokosmičke točke gledišta radi poboljšanja moždane funkcije i smanjuju oštećenje mozga.
Glavni lijekovi za kliničko liječenje uključuju:
(1) tPA (rtPA), (rekombinantni) aktivator plazminogena tkivnog tipa, trenutno je jedini lijek koji je odobrila FDA za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara. Aktivira se vezivanjem za fibrin u krvi, podstičući plazminogen da postane plazmin i ispoljavajući trombolitičko djelovanje, rekanalizirajući začepljene krvne žile mozga i obnavljajući cirkulaciju krvi.
(2) Edaravone injekcija (Edaravone), neuroprotektivno sredstvo koje djeluje uglavnom kroz antioksidativne i protuupalne mehanizme.
(3) Dl-3-n-butilftalid (NBP), višeciljani lijek za liječenje neurosistemskih bolesti sa dobrom zaštitom neurona ishemijske polusjenice, zajedno sa edaravonom odobren je od strane kineskih vlasti za pregled lijekova za kliničko liječenje ishemijskog moždanog udara.
Životinjski modeli ishemijskog moždanog udara
Zbog visoke incidencije i stope smrtnosti ishemijskog moždanog udara i njegove složene etiologije, koristimo različite životinjske modele ishemije mozga za simulaciju ljudskog moždanog udara i provodimo istraživanja iz perspektive patologije, neurobiologije i farmakologije kako bismo otkrili učinkovitije lijekove za prevenciju i liječenje moždanog udara. .
Do sada, veliki broj testiranih lijekova koji su validirani na životinjskim modelima nije uspio postići zadovoljavajuće terapijske efekte u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Mogući razlozi uključuju:
1) relativno jednostavni životinjski modeli u prošlosti ne mogu precizno simulirati patofiziološki proces ljudskog moždanog udara;
2) pretklinički eksperimenti na životinjama. Metodu procjene efikasnosti još uvijek je teško uspješno prevesti na složene standarde kliničkih ispitivanja na ljudima.
Velike životinje, posebno neljudski primati (NHP), vrlo su slične ljudima po strukturi anatomije mozga, cerebrovaskularnom sistemu, metabolizmu mozga, omjeru sive i bijele tvari, kao i kognitivnoj i biheviorističkoj složenosti itd., a također imaju veliku sličnost sa ljudi u imunološkom odgovoru, sastavu tromba i području infarkta i drugim patofiziološkim karakteristikama, pogodnim za simulaciju bolesti ljudskog nervnog sistema. Osim toga, velike životinje također mogu efikasnije simulirati indikatore kliničke evaluacije u neurobihejvioralnim testiranjima u smislu senzornih i motoričkih funkcija, pružajući tako važne informacije za pretklinički razvoj lijeka u kliničku translaciju moždanog udara.
Prisys Biotech je uspješno uspostavio model ishemijskog moždanog udara makaka, koji ima prednosti minimalno invazivnosti, visoke stope uspješnosti, visoke ponovljivosti, visoke stabilnosti i niske smrtnosti, te može precizno procijeniti ishemiju i reperfuziju slikovnim i laboratorijskim testovima. Situacija. Ovaj model je u skladu s patologijom i procesom liječenja kliničkog moždanog udara, a može odražavati hemodinamske promjene u ishemijskom području, neurološki funkcionalni deficit i oštećenje moždanog tkiva.
Prisys Biotechov MCAO model je uspostavljen na neljudskim primatima s velikom genetskom sličnošću s ljudima. Simulacijom patogeneze i učinaka intervencije lijekova kod ljudi moždanog udara, korištenjem naprednih alata za snimanje za procjenu i kvantificiranje stupnja ishemije i oporavka neuroloških funkcija, on pruža idealan životinjski model neljudskih primata za patogenezu i strategije liječenja ishemijskog moždanog udara, i pruža pouzdanu eksperimentalnu platformu za patološka istraživanja i kliničko liječenje moždanog udara.
Zaključak
Pretklinička istraživanja na životinjama suočavaju se s velikim izazovima u kliničkom prijevodu. Neke studije su pokazale da u slučajevima kliničkog neuspjeha faze IIb nedostatak efikasnosti čini 88%. Među kliničkim ispitivanjima koja nisu uspjela zbog nedostatka djelotvornosti, najveći udio slučajeva koji nisu uspjeli zbog problema povezanosti ciljane bolesti ili nedostatka odgovarajućih životinjskih modela iznosio je 40%. Osim toga, odabir indikacija koje nisu u potpunosti u skladu s pretkliničkim dokazima također je činio 20%. Stoga je odabir odgovarajućeg životinjskog modela i prikladne indikacije za cilj ključan za poboljšanje stope uspješnosti pretkliničkih lijekova u kliničkom prijevodu. Ishemijski moždani udar je složena bolest uzrokovana abnormalnom cirkulacijom krvi i kardiovaskularnim sistemom koja dovodi do lezija centralnog nervnog sistema, uključujući različite faktore koji utiču i na unutrašnje i na spoljašnje faktore, kao što su kolateralna cirkulacija, krvni pritisak, medicinska istorija pacijenta i genetska pozadina itd.
Za različite kliničke pacijente mogu postojati velike razlike u karakterizaciji zbog individualnih razlika, što od nas zahtijeva da 1) uspostavimo potpunije modele koji mogu sveobuhvatno procijeniti različite lokacije i različitu težinu moždanog infarkta i ozljede živaca; 2) obratiti pažnju na sličnost između modela i kliničke patologije ishemijskog moždanog udara i simptoma u pretkliničkim modelima i evaluaciji efikasnosti; 3) nakon odabira odgovarajućeg modela, izabrati odgovarajuću metodu koja je bliža kliničkoj praksi i koja ima naučnost za procjenu modela i efikasnosti.
Ovo su važna razmatranja koja direktno utiču na to da li životinjski modeli mogu ispravno odražavati mehanizam i učinak lijekova, a također su važan dio poboljšanja stope uspjeha pretkliničkih istraživanja u kliničko prevođenje. Ukratko, šireći tradicionalne modele efikasnosti od malih životinja (miševi i štakori) na velike životinje (neljudski primati), koristeći nove biološke eksperimentalne tehnike (uključujući slike i visoko klinički relevantne bihejvioralne nauke itd.), Prisys Biotech vjeruje da ova integracija resursi i tehničke mogućnosti mogu biti pogodniji za otkrivanje inovativnih lijekova za liječenje moždanog udara u budućnosti.
