Razvoj novih lijekova može se podijeliti u četiri glavne faze: (1) otkrivanje lijekova, (2) pretkliničke studije, (3) kliničke studije i (4) primjena novih lijekova (NDA). Tokom pretkliničke faze provode se farmakokinetičke i toksikološke studije. Ove studije uključuju životinje kao što su pacovi, miševi, zečevi i majmuni, što zahtijeva upotrebu jednostavnih formulacija (nekliničke formulacije) za doziranje životinjama. Rani molekuli lijekova, koji su obično bili mali i dovoljno topljivi, mogli su se nositi s jednostavnim formulacijama. Međutim, većina savremenih molekula lijekova ima slabu topljivost, što tradicionalne formulacije čini neadekvatnim. Stoga je razvoj pretkliničkih formulacija (PCF) neophodan da bi se zadovoljile potrebe pretkliničkih istraživanja.
Primarne svrhe ranih pretkliničkih formulacija
Rane pretkliničke formulacije se uglavnom koriste za farmakološke studije, farmakokinetičke studije i opće toksikološke studije. Farmakologija istražuje interakcije između lijekova i tijela i služi kao most između farmacije, medicine, osnovne medicinske nauke i kliničke medicine. Uključuje proučavanje farmakodinamike (PD) i farmakokinetike (PK). PK se fokusira na djelovanje tijela na lijek, uključujući apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje (ADME), kao i odnos između efekata lijeka i koncentracije u krvi tokom vremena. PD ispituje efekte i mehanizme lijekova na tijelo. Opća toksikologija proučava toksične efekte kemijskih supstanci unutar specifičnih raspona doza u različitim periodima izloženosti, uključujući studije akutne i kronične toksičnosti. Ciljevi studija, korišćene vrste životinja, načini primene, učestalost i trajanje doziranja i drugi faktori utiču na strategije za razvoj ranih pretkliničkih formulacija.
Pretklinička istraživanja prvenstveno uključuju životinje kao što su pacovi, miševi, psi, majmuni, zečevi i svinje. Najčešće se koriste pacovi, miševi, psi i majmuni. Životinje su kategorizirane prema veličini na male životinje (pacovi i miševi) i velike životinje (psi, majmuni, zečevi i svinje). Male životinje, poput štakora i miševa, se intenzivno koriste za skrining zbog svoje male veličine, brzog razmnožavanja i lakoće modeliranja za studije efikasnosti. Velike životinje su potrebne za pretkliničke studije za predviđanje farmakokinetike kod ljudi, a najčešće se koriste psi, majmuni i zečevi, posebno pacovi.
Psi u pretkliničkim istraživanjima
Osim štakora i miševa, u eksperimentima se obično koriste psi, posebno Biglovi. Odrasli Biglovi obično teže između 7-10 kg, imaju poslušan temperament, oštar njuh i sluh i dobro se prilagođavaju različitim okruženjima, što ih čini lakim za upravljanje i obuku. Njihova mala veličina olakšava eksperimentalne procedure i održavanje, a pokazuju stabilne i odlične genetske karakteristike bez nasljednih neuroloških bolesti, dajući ponovljive i konzistentne rezultate u studijama. Biglovi su vrlo otporni, sa jakom otpornošću na bolesti, što ih čini idealnim za eksperimente. Njihovi organi funkcionišu dosljedno, a njihova tjelesna temperatura ostaje stabilna, što osigurava pouzdane odgovore u eksperimentima. Biglovi dostižu spolnu zrelost relativno rano (8-12 mjeseci), imaju veliku veličinu legla i neagresivni su, što pojednostavljuje laboratorijsko upravljanje. Njihovo veselo raspoloženje ostaje netaknuto i nakon višestrukih pokušaja. Ovi atributi čine Beagles najprikladnijim eksperimentalnim psima priznatim od strane međunarodne medicinske i biološke zajednice. Uobičajene metode davanja lijekova eksperimentalnim psima uključuju supkutanu injekciju, intramuskularnu injekciju, intravensku injekciju i oralnu sondu.
Majmuni u pretkliničkim istraživanjima
Majmuni se također široko koriste u pretkliničkim istraživanjima zbog njihove bliske anatomske i genetske sličnosti s ljudima, za razliku od glodara kao što su miševi i zečevi. Majmuni se mogu zaraziti gotovo svim ljudskim bolestima i virusima, što njihovu upotrebu u pretkliničkim ispitivanjima čini preciznijom. Obično korišteni eksperimentalni majmuni uključuju makakija koji jede rakove i rezus makakija. Šezdesetih godina prošlog vijeka pretklinička ispitivanja lijekova na ljudima vođena su samo na pacovima. Lijek pod nazivom talidomid, namijenjen za liječenje jutarnje mučnine kod trudnica, odobren je nakon testiranja na pacovima. Međutim, to je dovelo do tragičnih posljedica: preko 10,000 novorođenčadi u više od 30 zemalja rođeno je sa fokomelijom (teškim malformacijama ekstremiteta) zbog nuspojava talidomida. Ova tragedija se dogodila zbog značajnih genetskih razlika između pacova i ljudi. Kako bi spriječile takve tragedije, vlade širom svijeta podigle su standarde za odobravanje kliničkih ispitivanja lijekova. FDA sada zahtijeva da se lijekovi ili vakcine testiraju na glodavcima (poput štakora ili miševa) i na neglodarima (kao što su psi i majmuni) prije nego što uđu u klinička ispitivanja. Slično, u Kini, svi novi razvoji lijekova moraju biti potkrijepljeni pouzdanim zaključcima studija na neljudskim primatima prije nego što se pređe na klinička istraživanja.
