Visoka stopa trošenja u razvoju lijekova za centralni nervni sistem (CNS) ostaje jedan od najupornijih izazova u modernim biomedicinskim istraživanjima. Uprkos decenijama ulaganja i naučnog napretka, manje od 10% kandidata za lekove za CNS koji ulaze u Fazu I ispitivanja na kraju stigne na tržište. Ova izuzetno niska stopa uspjeha naglašava fundamentalni problem:auporni translacijski jaz između pretkliničkih modela i ljudskih neuroloških bolesti.
Ovaj članak ispituje naučnu osnovu ovog jaza i razmatra zaštomodeli neljudskih primata (NHP).-s obzirom na njihovu neuroanatomsku, fiziološku i bihevioralnu blizinu s ljudima-nude prediktivniju platformu za procjenu terapijskih mehanizama,farmakokinetika/farmakodinamika (PK/PD)i sigurnost. Cilj je pružiti istraživačima stratešku perspektivu za smanjenje translacijskog rizika u razvoju lijekova za CNS.
1. Teška stvarnost: "Dolina smrti" u razvoju CNS lijekova
CNS terapeutici dosljedno pokazuju jednu od najnižih stopa odobravanja u svim terapijskim područjima. Na to ukazuju brojne analizemanje od 10% kandidata za CNS koji prvi ulaze-u-ispitivanje na ljudima na kraju dobije odobrenje regulatora.
Ovaj kvar se često događa uprkos obećavajućim signalima o efikasnosti i sigurnosti u standardnim modelima glodara. Posljedice su značajni-više-milijardi-razvojnih troškova, dugi vremenski okviri projekta i nemogućnost postizanja očekivanih kliničkih krajnjih tačaka.
Ovakvi ishodi nameću kritičko pitanje:
Da li naši postojeći pretklinički sistemi dovoljno obuhvataju kompleksnost ljudskih neuroloških poremećaja?
Sve veći broj dokaza sugerira da trenutni modeli, posebno sistemi zasnovani na glodarima-, često ne uspijevaju kada predviđaju ljudske reakcije.
2. Osnovni uzrok translacionog jaza: Inherentna ograničenja modela glodara
Modeli glodara ostaju nezamjenjivi za rano otkrivanje zbog svoje genetske manipulabilnosti, isplativosti{0}}i kratkih eksperimentalnih ciklusa. Međutim, kada istraživanje napreduje do procjene ljudske-kao što je fiziologija, složeno ponašanje i dugotrajna-progresija bolesti, nekoliko suštinskih ograničenja postaje evidentno.
2.1 Neuroanatomske i -razlike na nivou kola
Ljudski i neljudski mozgovi primata u osnovi se razlikuju od mozga glodavaca po veličini, kortikalnoj organizaciji i povezanosti:
Theprefrontalni korteks, neophodan za izvršnu funkciju, spoznaju i{0}}donošenje odluka, nesrazmjerno je veći i strukturno složeniji kod primata nego kod glodara.
Korti glodara nemaju girencefaličko preklapanje i visoku-funkcionalnu specijalizaciju koja se nalazi kod primata.
Shodno tome, terapeutski cilj potvrđen u pojednostavljenim krugovima glodavaca možda se neće prevesti unutarredundantne, visoko specijalizirane neuronske mreželjudskog mozga.
2.2 Specifična-specifična patofiziologija neurodegenerativnih bolesti
Mnoge karakteristične patološke karakteristike ljudskih bolesti ne mogu se u potpunosti reproducirati kod glodavaca:
- Obrasci Tau fosforilacijea strukturni oblici patološkog tau kod ljudi nisu prirodno izloženi kod glodara.
- Raznovrsnost oligomera, putevi agregacije i sazrijevanje plaka značajno se razlikuju među vrstama.
Modeli transgenih glodara često oponašaju izolirane patološke događaje, a neprogresivne, multifaktorske putanje bolestiprimećeno kod ljudi.
Ova odstupanja ograničavaju prediktivnu relevantnost modela glodavaca za Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, frontotemporalnu demenciju i druge neurodegenerativne poremećaje.
2.3 Razlike između krvno-moždane barijere (BBB) koje utječu na distribuciju lijekova
Precizno predviđanje izloženosti CNS lekovima zahteva razumevanje ekspresije i funkcije BBB transportera. Ključne razlike uključuju:
- Različitost{0}}vrsta uaktivni transporteri efluksakao što su P-gp i BCRP
- Razlike ureceptor-posredovana transcitozaputevi
- Divergencija u organizaciji tijesnog spoja endotela
kao rezultat toga,Omjeri mozak/plazma kod glodara često se ne ekstrapolirajuljudima.
2.4 Neekvivalentnost bihevioralne i kognitivne krajnje tačke
Testovi ponašanja glodavaca često pojednostavljuju kognitivne, emocionalne ili društvene funkcije koje su kod ljudi daleko složenije. Zadaci kao što su navigacija po lavirintu ili osnovno operantsko kondicioniranje ne mogu obuhvatiti:
- epizodno pamćenje
- ciljano-usmjereno planiranje
- socijalna spoznaja
- emocionalna regulacija višeg-reda
Ovaj nedostatak homologije u ponašanju ograničava translacionu vrijednost krajnjih tačaka efikasnosti glodavaca.
3. Zašto NHP modeli nude veću prediktivnu moć za istraživanje CNS-a
Neljudi primati, posebnoMacaca fascicularis(cynomolgus majmuni), dijele blisku homologiju s ljudima u neuroanatomiji, neurotransmiterskim sistemima, razvoju korteksa, imunološkim odgovorima i životnom vijeku. Ove sličnosti omogućavaju precizniju procjenu:
- prodiranje droge preko BBB
- angažman cilja i efekti nizvodnog puta
- dugotrajna-progresija bolesti i hronično doziranje
- više-bihevioralne i kognitivne ishode
- snimanje biomarkera putem MRI, PET i CT
NHP modeli su pokazali specifične prednosti u studijama koje se odnose na:
- Alchajmerova bolest (AD): prirodno odlaganje amiloida -vezano za dob i tau biologija specifična za primate-
- Parkinsonova bolest (PD): MPTP-indukovana patologija koja blisko reprodukuje ljudsku nigrostriatnu degeneraciju
- Moždani udar: vaskularna anatomija primata i kolateralna cirkulacija bliže povezani sa ljudskim cerebrovaskularnim sistemima
- Genska terapija i biološki lijekovi: vrste-odgovaraju imunološkim odgovorima i dinamici PK/PD
Ovi atributi čine NHP jednom od najpouzdanijih platformi za povezivanje pretkliničkih nalaza s kliničkim ishodima kod ljudi.
4. Ka predkliničkoj strategiji sa većom prognozom
Smanjenje trošenja lijekova iz CNS-a zahtijeva:
- Rafiniranje otkrivanja u ranoj-fazi sa mehanički relevantnim modelima
- Uključivanje NHP studija gdje je složena fiziologija ili funkcija višeg{0}}reda kritična
- Integracija biomarkera za snimanje (MRI, PET, CT) kako bi se omogućilo longitudinalno praćenje
- Korištenje NHP PK/PD i podataka o biodistribuciji za vođenje odabira doze i dizajna kliničkog ispitivanja
Poboljšanjem pretkliničke prediktivnosti, istraživači mogu značajno smanjiti translacijski rizik povezan s prvim-u-ljudskim CNS studijama.
